PAX6

Upareni kutijski protein Pax-6, znan i kao aniridijski protein tip II (AN2) ili okulorombin, je protein koji je kod ljudi kodiran genom PAX6.

PAX6
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 2CUE, 6PAX
Identifikatori
Aliasi	PAX6
Vanjski ID-jevi	OMIM: 607108 MGI: 97490 HomoloGene: 1212 GeneCards: PAX6
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 11 (čovjek) Bend 11p13 Početak 31,784,779 bp Kraj 31,818,062 bp
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 2 (miš) Bend 2 E3|2 55.31 cM Početak 105,499,245 bp Kraj 105,527,709 bp
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • vezivanje sa DNK • sequence-specific DNA binding • GO:0050372 aktivnost sa transferazom ubikvitina • GO:0001077, GO:0001212, GO:0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific • GO:0001078, GO:0001214, GO:0001206 DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific • chromatin binding • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • transcription factor binding • protein kinase binding • ubiquitin protein ligase binding • histone acetyltransferase binding • co-SMAD binding • R-SMAD binding • HMG box domain binding • GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding • RNA polymerase II core promoter sequence-specific DNA binding • GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Ćelijska komponenta • citoplazma • jedro • nukleoplazma • citosol • intracellular anatomical structure Biološki proces • eye development • blood vessel development • animal organ morphogenesis • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • glucose homeostasis • transcription, DNA-templated • central nervous system development • response to wounding • Ćelijska diferencijacija • cornea development in camera-type eye • negative regulation of neurogenesis • Vid • iris morphogenesis • multicellular organism development • neuron fate commitment • protein ubiquitination • GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II • establishment of mitotic spindle orientation • cell fate determination • neuron migration • GO:0033128 negative regulation of protein phosphorylation • positive regulation of neuroblast proliferation • lens development in camera-type eye • regionalization • type B pancreatic cell differentiation • pancreatic A cell development • GO:0044324, GO:0003256, GO:1901213, GO:0046019, GO:0046020, GO:1900094, GO:0061216, GO:0060994, GO:1902064, GO:0003258, GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II • transcription by RNA polymerase II • Ježev signalni put • axonogenesis • axon guidance • brain development • salivary gland morphogenesis • negative regulation of cell population proliferation • regulation of asymmetric cell division • dorsal/ventral axis specification • anterior/posterior pattern specification • dorsal/ventral pattern formation • Regulacija ekspresije gena • GO:1901313 positive regulation of gene expression • pallium development • oligodendrocyte cell fate specification • cerebral cortex regionalization • forebrain dorsal/ventral pattern formation • commitment of neuronal cell to specific neuron type in forebrain • forebrain-midbrain boundary formation • telencephalon regionalization • pituitary gland development • habenula development • signal transduction involved in regulation of gene expression • keratinocyte differentiation • regulation of cell migration • positive regulation of epithelial cell differentiation • forebrain development • lacrimal gland development • protein localization to organelle • eye photoreceptor cell development • camera-type eye development • cell fate commitment • negative regulation of neuron differentiation • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • regulation of timing of cell differentiation • embryonic camera-type eye morphogenesis • astrocyte differentiation • negative regulation of epithelial cell proliferation • regulation of neurogenesis • retina development in camera-type eye • cellular response to leukemia inhibitory factor • negative regulation of neural precursor cell proliferation • positive regulation of core promoter binding Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	5080	18508
Ensembl	ENSG00000007372	ENSMUSG00000027168
UniProt	P26367	P63015
RefSeq (mRNK)	NM_000280 NM_001127612 NM_001258462 NM_001258463 NM_001258464 NM_001258465 NM_001310158 NM_001310159 NM_001310160 NM_001310161 NM_001604	NM_001244198 NM_001244200 NM_001244201 NM_001244202 NM_013627 NM_001310144 NM_001310145 NM_001310146
RefSeq (bjelančevina)	NP_000271 NP_001121084 NP_001245391 NP_001245392 NP_001245393 NP_001245394 NP_001297087 NP_001297088 NP_001297089 NP_001297090 NP_001595 NP_001355816 NP_001355817 NP_001355818 NP_001355819 NP_001355820 NP_001355821 NP_001355822 NP_001355823 NP_001355828 NP_001355829 NP_001355830 NP_001355831 NP_001355832 NP_001355833 NP_001355834 NP_001355835 NP_001355836 NP_001355837 NP_001355838 NP_001355839 NP_001355840 NP_001355841 NP_001355842 NP_001355843 NP_001355844 NP_001355845 NP_001355846 NP_001355847 NP_001355848 NP_001355849 NP_001355850 NP_001355851 NP_001355852 NP_001355853 NP_001355854 NP_001355855 NP_001355856 NP_001355857 NP_001355858 NP_001355859	NP_001231127 NP_001231129 NP_001231130 NP_001231131 NP_001297073 NP_001297074 NP_001297075 NP_038655
Lokacija (UCSC)	Chr 11: 31.78 – 31.82 Mb	Chr 2: 105.5 – 105.53 Mb
PubMed pretraga
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 422 aminokiseline, a molekulska težina 46.683 Da.

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MQNSHSGVNQ		LGGVFVNGRP		LPDSTRQKIV		ELAHSGARPC		DISRILQVSN
GCVSKILGRY		YETGSIRPRA		IGGSKPRVAT		PEVVSKIAQY		KRECPSIFAW
EIRDRLLSEG		VCTNDNIPSV		SSINRVLRNL		ASEKQQMGAD		GMYDKLRMLN
GQTGSWGTRP		GWYPGTSVPG		QPTQDGCQQQ		EGGGENTNSI		SSNGEDSDEA
QMRLQLKRKL		QRNRTSFTQE		QIEALEKEFE		RTHYPDVFAR		ERLAAKIDLP
EARIQVWFSN		RRAKWRREEK		LRNQRRQASN		TPSHIPISSS		FSTSVYQPIP
QPTTPVSSFT		SGSMLGRTDT		ALTNTYSALP		PMPSFTMANN		LPMQPPVPSQ
TSSYSCMLPT		SPSVNGRSYD		TYTPPHMQTH		MNSQPMGTSG		TTSTGLISPG
VSVPVQVPGS		EPDMSQYWPR		LQ

Specijska distribucija

Izmjene proteina Pax6 rezultiraju sličnim fenotipskim promjenama morfologije i funkcije oka kod širokog spektra vrsta.

Funkcija proteina PAX6 je visoko konzerviranana kod bilaterijskih vrsta. Naprimjer, mišji PAX6 može pokrenuti razvoj oka u Drosophila melanogaster. Osim toga, mišji i ljudski PAX6 imaju identične aminokiselinske sekvence.

Genomska organizacija lokusa PAX6 razlikuje se među vrstama, uključujući broj i distribuciju egzona, cis-regulatornih elemenata i mjesta početka transkripcije s, iako se većina elemenata na razred Vertebrata međusobno poravnavaju. Prvi rad na organizaciji genoma izveden je na prepelicama, ali je slika lokusa miša najcjelovitija do sada. Sastoji se od tri potvrđena promotora (P0, P1, Pα), 16 egzona i najmanje šest pojačivača. 16 potvrđenih egzona numerirano je od 0 do 13 sa dodacima egzona α koji se nalazi između egzona 4 i 5, i alternativno prerađenim egzonom 5a. Svaki promotor je povezan sa svojim proksimalnim egzonom (egzon 0 za P0, egzon 1 za P1), što rezultira transkriptima koji su alternativno prerađeni u 5' neprevedenoj regiji. Po dogovoru, egzoni za ortologe iz drugih vrsta imenuju se u odnosu na numeriranje čovjeka/miša, sve dok je organizacija razumno dobro konzervirana.

Od četiri Pax6 ortologa u Drosophila smatra se da proizvodi gena bez oka (ey) i bezoki blizanac (toy) dijele funkcionalnu homologiju sa kanonskom izoformom Pax6 kičmenjaka, dok genski proizvodi eyegone (eyg) i twin of eyegone (toe) dijele funkcionalnu homologiju sa izoformom Pax6 (5a) kičmenjaka. Bezoke oči i oči s okom nazvane su po odgovarajućim mutiranim fenotipovima. Ovi paralozi također igmju ulogu u razvoju cijelog očno-antenskog diska, a posljedično i u formiranju glave, a toy pozitivno regulira ekspresiju gena ey.

Funkcija

Drosophila bez gena PAX6 nema oči

PAX6 je član porodice gen Pax, koja je odgovorna za prijenos genetičkih informacija koje će kodirati protein Pax-6. Djeluje kao gen "glavne kontrole" za razvoj očiju i drugih čulnih organa, određenih neuronskih i epidermnih tkiva, kao i drugih homolognih struktura, obično izvedenih iz ektoderma svih tkiva . Međutim, prepoznato je da je niz gena neophodan za razvoj oka, pa stoga izraz "glavni kontrolni gen" može biti netačan. Pax-6 se eksprimira kao faktor transkripcije kada neuronski ektoderm primi kombinaciju slabih soničnog ježa (SHH) i jakih TGF-beta) signalnih gradijenata. Ekspresija se prvi put vidi u prednjem, stražnjem, glavnom dijelu ektoderma i leđnoj moždini, a zatim u srednjem mozgu. Ovaj transkripcijski faktor je najzapaženiji po svojoj upotrebi u međuspecijski induciranoj ekspresiji ektopijskih očiju i od medicinske je važnosti jer heterozigotni mutanti proizvode širok spektar očnih defekata kao što je aniridija kod ljudi.

Pax6 služi kao regulator u koordinaciji i formiranju obrazaca potrebnih za uspješnu diferencijaciju i proliferaciju, osiguravajući da se procesi neurogeneze i okulogeneze uspješno provode. Kao transkripcijski faktor, Pax6 djeluje na molekulnom nivou u signalizaciji i formiranju centralnog nervnog sistema. Karakteristični upareni DNK vezujući domen Pax6 koristi dva domena koji se vezuju za DNK, upareni domen (PD) i upareni tip homeodomena (HD). Ovi domeni funkcioniraju odvojeno pomoću Pax6 za izvođenje molekulne signalizacije, koja regulira posebne funkcije Pax6. Primjer toga leži u regulatornom uključivanju HD-a u formiranju leće i retine tokom okulogeneze, za razliku od molekulnih mehanizama kontrole izloženih na obrascima neurogeneze u razvoju mozga pomoću PD. HD i PD domeni djeluju u uskoj koordinaciji, dajući Pax6 njegovu multifunkcionalnu prirodu u usmjeravanju molekulske signalizacije u formiranju CNS-a. Iako su mnoge funkcije Pax6 poznate, molekuldki mehanizmi ovih funkcija ostaju uglavnom neriješeni. High-throughput studies uncovered many new target genes of the Pax6 transcription factors during lens development. Oni uključuju aktivator transkripcije BCL9, nedavno identificiran, zajedno s Pygo2, kao nizvodne efekte funkcija Pax6.

Izoforme

Lokus PAX6 kikmenjaka kodira najmanje tri različite proteinske izoforme, a to su kanonski PAX6, PAX6 (5a) i PAX6 (ΔPD). Kanonski protein PAX6 sadrži N-terminalni upareni domen, povezan regijom veze s uparenom homeodomenom, i C-terminalni domen bogat prolinom/serinom/treoninom (P/S/T). Upareni domen i domaćinski domen uparenog tipa imaju aktivnosti vezivanja za DNK, dok domen bogat P/S/T oma funkciju aktivacije. PAX6 (5a) je proizvod alternativno prerađenog egzona 5a koji rezultira insercijom 14 ostataka u upareni domen, što mijenja specifičnost ove aktivnosti vezivanja DNK. Nukleotidna sekvenca koja odgovara linkerskoj regiji kodira skup od tri alternativna kodona za početak translacije. iz kojih potiče treća izoforma PAX6. Zajedno poznate kao PAX6 (ΔPD) ili uparene izoforme, ova tri genska proizvoda nemaju upareni domen. Upareni proteini imaju molekulsku težinu od 43, 33 ili 32 kDa, ovisno o određenom početnom kodonu koji se koristi. Funkcija transaktivacije PAX6 pripisuje se C-terminalnom domenu bogatom P/S/T, promjenjive dužine, koja se proteže na 153 ostatka u ljudskim i mišjim proteinima.

Napredovanje istraživanja u ovom području moglo bi nas dovesti do boljeg razumijevanja složenosti koja se vidi u neuronskom razvoju i možda će jednog dana uspjeti rasti tkivo oka in vitro. Tokom razvoja embriona, gen PAX6, pronađen na hromosomu 2, može se vidjeti eksprimiran u više ranih struktura kao što su leđna moždina, zadnji mozak, prednji mozak i oči. Mutacije gena PAX6 kod sisarskih vrsta mogu imati drastičan učinak na fenotip organizma. To se može vidjeti kod miševa koji sadrže homozigotne mutacije 422-aminokiselinskih transkripcijskih faktora, kodiranih PAX6 u kojima ne razvijaju oči ili nosne šupljine nazvane mišje „male oči“ (PAX10^sey/sey). Delecija PAX6 inducira iste abnormalne fenotipove koji ukazuju na to da mutacije uzrokuju gubitak proteina. PAX6 je bitan za stvaranje retine, leće i rožnjače, zbog njegove uloge u ranoj determinaciji ćelija pri formiranju prekursora ovih struktura, poput optičkog mjehurića i nadređenog površinskog ektoderm. PAX10 mutacije također ometaju razvoj nosne šupljine, zbog sličnih prekursorskih struktura koje u malih očnih miševa ne eksprimiraju PAX10-ovu iRNK. Miševi kojima nedostaje bilo koji funkcionalni pax6 počinju se fenotipski razlikovati od normalnih mišjih embrija oko 9. do 10. dana trudnoće. Potpuno razjašnjenje preciznih mehanizama i molekulskih komponenti pomoću kojih gen PAX6 utiče na razvoj oka, nazalnog i centralnog nervnog sistema još se istražuje, međutim, proučavanje PAX6 je donijelo više razumijevanja za razvoj i genetičke složenosti ovih tjelesnih sistema sisara.

Klinički značaj

Eksperimenti na miševima pokazuju da nedostatak Pax-6 dovodi do smanjenja veličine mozga, abnormalnosti strukture mozga dovode do autizma, nedostatka stvaranja šarenice ili tanke rožnjače. Nokaut-eksperimenti proizveli su fenotipove bez očiju koji su potvrdili uloge gena u razvoju oka.

Također pogledajte

• Aniridija
• Gillespiejev sindrom

Dopunska literatura

• Callaerts P, Halder G, Gehring WJ (1997). "PAX-6 in development and evolution". Annual Review of Neuroscience. 20 (1): 483–532. doi:10.1146/annurev.neuro.20.1.483. PMID 9056723.
• Prosser J, van Heyningen V (1998). "PAX6 mutations reviewed". Human Mutation. 11 (2): 93–108. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<93::AID-HUMU1>3.0.CO;2-M. PMID 9482572.
• Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V (juni 2006). "Developmental malformations of the eye: the role of PAX6, SOX2 and OTX2". Clinical Genetics. 69 (6): 459–70. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x. PMID 16712695. S2CID 5676139.
• Glaser T, Walton DS, Maas RL (novembar 1992). "Genomic structure, evolutionary conservation and aniridia mutations in the human PAX6 gene". Nature Genetics. 2 (3): 232–9. doi:10.1038/ng1192-232. PMID 1345175. S2CID 26794244.
• Ton CC, Hirvonen H, Miwa H, Weil MM, Monaghan P, Jordan T, van Heyningen V, Hastie ND, Meijers-Heijboer H, Drechsler M (decembar 1991). "Positional cloning and characterization of a paired box- and homeobox-containing gene from the aniridia region" (PDF). Cell. 67 (6): 1059–74. doi:10.1016/0092-8674(91)90284-6. hdl:2027.42/28976. PMID 1684738. S2CID 34641827.
• O'Donnell FE, Pappas HR (februar 1982). "Autosomal dominant foveal hypoplasia and presenile cataracts. A new syndrome". Archives of Ophthalmology. 100 (2): 279–81. doi:10.1001/archopht.1982.01030030281009. PMID 7065945.
• Martha A, Strong LC, Ferrell RE, Saunders GF (1995). "Three novel aniridia mutations in the human PAX6 gene". Human Mutation. 6 (1): 44–9. doi:10.1002/humu.1380060109. PMID 7550230. S2CID 33125924.
• Hanson I, Brown A, van Heyningen V (juni 1995). "A new PAX6 mutation in familial aniridia". Journal of Medical Genetics. 32 (6): 488–9. doi:10.1136/jmg.32.6.488. PMC 1050493. PMID 7666404.
• Mirzayans F, Pearce WG, MacDonald IM, Walter MA (septembar 1995). "Mutation of the PAX6 gene in patients with autosomal dominant keratitis". American Journal of Human Genetics. 57 (3): 539–48. PMC 1801269. PMID 7668281.
• van Heyningen V, Little PF (1995). "Report of the fourth international workshop on human chromosome 11 mapping 1994". Cytogenetics and Cell Genetics. 69 (3–4): 127–58. doi:10.1159/000133953. PMID 7698003.
• Auffray C, Behar G, Bois F, Bouchier C, Da Silva C, Devignes MD, Duprat S, Houlgatte R, Jumeau MN, Lamy B (februar 1995). "[IMAGE: molecular integration of the analysis of the human genome and its expression]". Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série III. 318 (2): 263–72. PMID 7757816.
• Martha A, Ferrell RE, Mintz-Hittner H, Lyons LA, Saunders GF (maj 1994). "Paired box mutations in familial and sporadic aniridia predicts truncated aniridia proteins". American Journal of Human Genetics. 54 (5): 801–11. PMC 1918271. PMID 7909985.
• Glaser T, Jepeal L, Edwards JG, Young SR, Favor J, Maas RL (august 1994). "PAX6 gene dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophthalmia and central nervous system defects". Nature Genetics. 7 (4): 463–71. doi:10.1038/ng0894-463. PMID 7951315. S2CID 11622431.
• Epstein JA, Glaser T, Cai J, Jepeal L, Walton DS, Maas RL (septembar 1994). "Two independent and interactive DNA-binding subdomains of the Pax6 paired domain are regulated by alternative splicing". Genes & Development. 8 (17): 2022–34. doi:10.1101/gad.8.17.2022. PMID 7958875.
• Davis A, Cowell JK (decembar 1993). "Mutations in the PAX6 gene in patients with hereditary aniridia". Human Molecular Genetics. 2 (12): 2093–7. doi:10.1093/hmg/2.12.2093. PMID 8111379.
• Hanson IM, Fletcher JM, Jordan T, Brown A, Taylor D, Adams RJ, Punnett HH, van Heyningen V (februar 1994). "Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters' anomaly". Nature Genetics. 6 (2): 168–73. doi:10.1038/ng0294-168. PMID 8162071. S2CID 12270847.
• Hanson IM, Seawright A, Hardman K, Hodgson S, Zaletayev D, Fekete G, van Heyningen V (juli 1993). "PAX6 mutations in aniridia". Human Molecular Genetics. 2 (7): 915–20. doi:10.1093/hmg/2.7.915. PMID 8364574.
• Azuma N, Nishina S, Yanagisawa H, Okuyama T, Yamada M (juni 1996). "PAX6 missense mutation in isolated foveal hypoplasia". Nature Genetics. 13 (2): 141–2. doi:10.1038/ng0696-141. PMID 8640214. S2CID 22671179.

Vanjski linkovi

• PAX6 protein na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Anophthalmia / Microphthalmia Overview
• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Aniridia
• OMIM entries on Aniridia
• Gene Expression Patterns from the Allen Brain Atlases
• P26367