Bolest skladištenja glikogena tipa II
Bolest skladištenja glikogene tip II, znana i kao Pompeova bolest, jeest autosomno recesivni metabolički poremećaj[1] koji oštećuje mišićne i nervne ćelije u cijelom tijelu. Uzrokovan je akumulacijom glikogena u lizosomima, zbog nedostatka lizosomskog enzima kisela alfa-glukozidaza. To je jedina bolest glikogena s nedostatkom u metabolizmu lizosoma i prva bolest skladištenja glikogena, koju je identificirao holandski patolog J. C. Pompe, 1932. Godine.
| Bolest skladištenja glikogene tip II (Pompeova bolest) (Nedostatak kisele maltaze)  | |
|---|---|
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | E74.0 |
| ICD-9 | 271.0 |
| OMIM | 232300 |
| DiseasesDB | 5296 |
| eMedicine | med/908 ped/1866 |
| MeSH | D006009 |
| GeneReviews | Bolest skladištenja glikogena tip II (Pompeova bolest) |
Nakupljanje glikogena uzrokuje progresivnu slabost mišića (miopatija) u cijelom tijelu i utiče na različita tjelesna tkiva, posebno u srcu, skeletnim mišićima, jetri i nervnom sistemu.
Znaci i simptomi
urediNovorođenčad
urediDječji oblik obično dolazi po medicinsku pomoć u prvih nekoliko mjeseci života. Uobičajene prezentacijske karakteristike su kardiomegalija (92%), hipotonija (88%), kardiomiopatija (88%), respiratorni distres (78%), mišićna slabost (63%), poteškoće hranjenje (57%) i neuspjeh u napredovanju (50%).
Glavni klinički nalazi uključuju izgled mlohave bebe, odgođene motorne prekretnice i poteškoće u hranjenju. Umjerena hepatomegalija može biti i ne mora biti prisutna. Karakteristike lica uključuju makroglosiju (uvećan jezik), širom otvorena usta, širom otvorene oči, nosno žarište (zbog respiratornog poremećaja) i slab tonus mišića lica. Kardioplućno zahvatanje očituje se povećanom frekvencijom disanja, upotrebom pomoćnih mišića za disanje, ponavljajućim infekcijama grudnog koša, smanjenim ulaskom zraka u lijevu donju zonu (zbog kardiomegalije), aritmijama i dokazima zatajenja srca.
Prije razvoja liječenja, srednja dob smrti u neliječenim slučajevima bila je 8,7 mjeseci, obično zbog kardiorespiratornog zatajenja, ali ovaj ishod se drastično mijenja otkad je liječenje dostupno, poboljšavajući se ranim pristupom liječenju.
Obrazac kasnijeg početka
urediOvaj se oblik razlikuje od infantilnog uglavnom po relativnom nedostatku srčanog problema. Početak je podmukliji i sporije napreduje. Mogu se pojaviti srčani simptomi, ali je blaže nego u infantilnom obliku. Uključenost skeleta je izraženija kod sklonosti donjim udovima.
Značajke kasnog početka uključuju promukli kašalj, ponovljene infekcije grudnog koša, hipotoniju, progresivnu slabost mišića, odgođene motorine prekretnice, poteškoće u gutanju ili žvakanju i smanjeni vitalni kapacitet.
Prognoza ovisi o dobi pojave simptoma, a bolja prognoza povezana je s kasnijom bolešću.
Uzrok
uredi
Ova bolest nasljeđuje se po autosomno recesivnom obrascu. To znači da se oštećeni gen nalazi na autosomu i da su potrebne dvije prirođene kopije gena – po jedna od svakog roditelja – da bi se rodilo dijete s poremećajem. Kao i u svim slučajevima autosomno recesivnog nasljeđivanja, djeca imaju 1/4 šanse za nasljeđivanje poremećaja kada oba roditelja nose neispravni gen, a iako oba roditelja nose po jednu kopiju oštećenog gena, poremećaj na njih obično ne utiče.
Bolest je uzrokovana mutacijom u genu (kisela alfa-glukozidaza: takođe poznata i kao kisela maltaza) na dugom kraku hromozoma 17, na sekvenci 17q25.2-q25.3 (baza par 75,689,876 do 75,708,272). Opisani broj mutacija 2010. Bio je 289, od čega 67 nepatogenih mutacija i 197 patogenih mutacija. Preostali dio još uvijek se procjenjuje na povezanost s bolestima.
Gen se proteže približno na 20 kb i sadrži 20 egzona, a prvi egzon je nekodirajući. Kodirajuća sekvenca navodnog domena katalitskog mjesta u sredini je prekinuta intronom od 101 bp. promotor ima osobine karakteristične za gen „domaćinstva“. Sadržaj GC je visok (80%) i nedostaju različiti TATA i CCAAT motivi. Čini se da je većina slučajeva posljedica tri mutacije. Mutacija transverzija (T → G) je najčešća među odraslima sa ovim poremećajem. Ova mutacija prekida mjesto prerade RNK.
Gen kodira protein kisela alfa-glukozidaza (EC 3.2.1.20) – koji je lizosomska hidrolaza. Protein je enzim koji normalno razgrađuje alfa -1,4 i alfa -1,6 veze u glikogenu, maltozi i izomaltozi i potreban je za razgradnju 1–3% čelijskog glikogena. Nedostatak ovog enzima rezultira akumulacijom strukturno normalnog glikogena u lizosomima i citoplazmi pogođenih osoba. Prekomjerno skladištenje glikogena u lizosomima može prekinuti normalno funkcionisanje drugih organela i dovesti do ćelijskih ozljeda.
Pretpostavljeni homolog – gen 1 vezan za kiselu alfa-glukozidazu – identificiran je kod nematode Caenorhabditis elegans.
Dijagnoza
urediU ranom obliku, novorođenče će se loše hraniti, što uzrokuje neuspjeh u napredovanju ili otežano disanje. Uobičajena početna ispitivanja uključuju rendgen grudnog koša, elektrokardiogram i ehokardiografiju. Tipski su nalazi proširenog srca sa nespecifičnim provodnim mahanama. Biohemijska ispitivanja uključuju serum kreatinin-kinazu (tipično povećana 10 puta), sa manjim povišenjima serumskih aldolaza, aspartat-transaminaza, alanin-transaminaza i lakto-dehidrogenaza. Dijagnoza se postavlja procjenom aktivnosti kiselinske alfa glukozidaze, bilo u biopsiji kože (fibroblasti), biopsiji mišića (mišićne ćelije) ili u bijelim krvnim zrncima. Izbor uzorka ovisi o mogućnostima dijagnostičke laboratorije.
U kasnom obliku, odrasla osoba će se pojaviti s postupno progresivnom slabošću ruku i nogu, uz pogoršanje respiratorne funkcije. Elektromiografija se u početku može koristiti za razlikovanje Pompeovog sindoma od ostalih uzroka slabosti udova. Nalazi na biohemijskim testovima slični su nalazima infantilnog oblika, s tim da se upozorava da kreatin-kinaza u nekim slučajevima može biti normalna. Dijagnoza se procjenjuje na aktivnost enzima u odgovarajućem uzorku.
Klasifikacija
urediIako postoje izuzeci, nivoi alfa-glukozidaze određuju tip GSD II koju pogođeni može imati. Više alfa glukozidaze prisutno u mišićima znači da se simptomi javljaju kasnije u životu i sporije napreduju. GSD II je široko podijeljen u dva oblika koji se javljaju prema starosnim simptomima.[2]
Dojenački oblik obično se dijagnosticira sa 4-8 mjeseci; mišići izgledaju normalno, ali mlitavi i slabi sprečavaju dijete da podigne glavu ili da se prevrne. Kako bolest napreduje, srčani mišići se zadebljavaju i progresivno otkazuju. Bez liječenja, smrt obično nastupi zbog zatajenja srca i respiratorne slabosti.[2]
Kasni ili kasniji oblik nastupa kasnije od jedne do dvije godine i sporije napreduje od oblika kod dojenčadi. Jedan od prvih simptoma je progresivno smanjenje mišićne snage, počevši od nogu i prelazeći na manje mišiće trupa i ruku, poput dijafragme i ostalih mišića potrebnih za disanje. Zastoj disanja je najčešći uzrok smrti. Povećanje srčanih mišića i poremećaji ritma nisu značajne otežavajuće osobine, ali se u nekim slučajevima javljaju.[2]
Liječenje
urediSrčane i respiratorne komplikacije liječe se simptomatski. Fizička i radna terapija mogu biti korisne za neke pacijente. Promjene u prehrani mogu pružiti privremeno poboljšanje, ali neće promijeniti tok bolesti. Genetičko savjetovanje može porodicama pružiti informacije u vezi s rizikom u budućoj trudnoći.
28. aprila 2006. godine Administracija za hranu i lijekove SAD odobrila je Zahtjev za biološku dozvolu (BLA) za Myozyme (alglukozidazu-alfa, rhGAA).[3] prvi tretman za pacijente s Pompeovom bolešću, koji je razvio tim istraživača Duke University. To se temeljilo na enzimskoj terapiji korištenjem biološki aktivne rekombinantne ljudske alglukozidaze-alfa, proizvedene u ćelijama jajnika kineskog hrčka.
FDA je odobrila Myozyme za primjenu intravenskom infuzijom rastvora. Sigurnost i djelotvornost Myozyme-a procjenjivane su u dva odvojena klinička ispitivanja na 39 pacijenata s Pompeovom bolešću u dobi od jedan mjesece do 3,5 godine, u vrijeme prve infuzije. Liječenje miozimom jasno produžava preživljavanje bez ventilatora i ukupno preživljenje. Rano dijagnosticiranje i rano liječenje dovode do mnogo boljih ishoda. Tretman nije bez nuspojava koje uključuju povišenu temperaturu, crvenilo, osip na koži, povećani puls i čak šok; ovim se uvjetima, međutim, obično može upravljati. Myozyme košta u prosjeku 300.000 američkih dolara godišnje i mora se uzimati cijeli život pacijenata, pa su neke američke osiguravajuće kompanije odbile platiti ga.[4]
Prognoza
urediPrognoza za osobe s Pompeovom bolešću varira, ovisno o pojavi i težini simptoma, zajedno sa faktorima životnog stila. Bez liječenja, infantilni oblik (koji se obično može predvidjeti analizom mutacija) bolesti je posebno smrtonosan – u tim je slučajevima vrijeme za početak liječenja presudno, s dokazima da su dani (a ne sedmice ili mjeseci) bitni.[5][6]
Drugi faktor koji utIče na odgovor na liječenje je stvaranje antitijela protiv infuziranog enzima, što je posebno teško kod Pompeove novorođenčadi koja imaju potpuni nedostatak kisele alfa-glukozidaze.[7] Terapija imunskom tolerancijom za uklanjanje ovih antitijela poboljšala je ishod liječenja.[8]
Studija liječenja kasnog početka (LOTS) objavljena je 2010.[9] Provedena je kako bi se procijenila sigurnost i efikasnost aglukozidaze-alfa kod maloljetnih i odraslih pacijenata s Pompeovom bolešću. LOTS je bila randomizirana, dvostruko slijepa, s placebom kontrolirana studija koja je obuhvatila 90 pacijenata na osam primarnih lokacija u Sjedinjenim Državama i Evropi. Učesnici su primali aglukozidazu-alfa ili placebo svake druge sedmice tokom 18 mjeseci. Prosječna starost učesnika studije bila je 44 godine. Primarne krajnje tačke djelotvornosti studije nastojale su utvrditi učinak Myozyme-a na funkcionalnu izdržljivost i utvrditi učinak aglukozidaze-alfa na plućnu funkciju mjereno postocima predviđenih prisilnih vitalnih kapaciteta.
Rezultati su pokazali da su u 78. sedmici pacijenti liječeni aglukozidazom-alfa povećali udaljenost pješačenja za šest minuta u prosjeku, za približno 25 metara u odnosu na placebo grupu koja je opala za tri metra (P = 0,03). Grupa s placebom nije pokazala poboljšanje u odnosu na početno stanje. Prosječna udaljenost hoda u šest grupa u šest minuta bila je približno 325 metara. Procenjeni predviđeni prisilni vitalni kapacitet u grupi pacijenata liječenih aglukozidazom alfa povećao se za 1,2 posto u 78. sedmici. Suprotno tome, opao je za približno 2,2 % u placebo grupi (P = 0,006).
Sve je veće prepoznavanje uloge koju dijeta i vježbanje mogu igrati u funkcionalnom ograničavanju napredovanja simptoma. Ovo je područje za daljnja proučavanja, jer ne postoje jasne smjernice za konsenzus, već rad na studijama slučaja koji sugerira da odgovarajuća tjelesna aktivnost može biti učinkovit alat u upravljanju napredovanja bolesti. U jednoj takvoj studiji treniranje vibriranja naizmjenično sa strane korišteno je tri puta sedmično tokom 15 sedmica. Rezultati su pokazali da je nakon 15 sedmica pacijent poboljšao svojih 6 MWT za 116 metara (70%), što je značajno u usporedbi s rezultatima gore spomenute studije LOTS.[10]
Epidemiologija
urediBolest pogađa približno 1/13000 novorođenih.[11]
Reference
uredi- ^ Pompe disease na NLM Genetics Home Reference
- ^ a b c "Type II Glycogen Storage Disease". The Association for Glycogen Storage Disease. Arhivirano s originala, 23. 6. 2012. Pristupljeno 22. 5. 2012.
- ^ "FDA Approval News for Myozyme". Arhivirano s originala, 13. 5. 2009. Pristupljeno 16. 12. 2009.
- ^ Burden of Proof: As Costs Rise, New Medicines Face Pushback; Insurers Limit Coverage To FDA-Approved Uses; $300,000 Drug Denied By Geeta Anand, The Wall Street Journal, September 18, 2007.
- ^ Yang, Chia-Feng; Yang, Chen Chang; Liao, Hsuan-Chieh; Huang, Ling-Yi; Chiang, Chuan-Chi; Ho, Hui-Chen; Lai, Chih-Jou; Chu, Tzu-Hung; Yang, Tsui-Feng; Hsu, Ting-Rong; Soong, Wen-Jue; Niu, Dau-Ming (februar 2016). "Very Early Treatment for Infantile-Onset Pompe Disease Contributes to Better Outcomes". The Journal of Pediatrics. 169: 174–180.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2015.10.078. PMID 26685070.
- ^ Matsuoka, Takashi; Miwa, Yoshiyuki; Tajika, Makiko; Sawada, Madoka; Fujimaki, Koichiro; Soga, Takashi; Tomita, Hideshi; Uemura, Shigeru; Nishino, Ichizo; Fukuda, Tokiko; Sugie, Hideo; Kosuga, Motomichi; Okuyama, Torayuki; Umeda, Yoh (18. 11. 2016). "Divergent clinical outcomes of alpha-glucosidase enzyme replacement therapy in two siblings with infantile-onset Pompe disease treated in the symptomatic or pre-symptomatic state". Molecular Genetics and Metabolism Reports. 9: 98–105. doi:10.1016/j.ymgmr.2016.11.001. PMC 5121151. PMID 27896132.
- ^ Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, Majure JM, Case LE, Veerling DL, Mackey J, Kishnani P, Smith W, McVie-Wylie A, Sullivan JA, Hoganson GE, Phillips JA, Schaefer GB, Charrow J, Ware RE, Bossen EH, Chen YT (2001). "Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial". Genetics in Medicine. 3 (2): 132–38. doi:10.1097/00125817-200103000-00008. PMID 11286229.
- ^ Mendelsohn NJ; Messinger, YH; Rosenberg, AS; Kishnani, PS (2009). "Elimination of antibodies to recombinant enzyme in Pompe disease". N Engl J Med. 360 (2): 194–95. doi:10.1056/NEJMc0806809. PMID 19129538.
- ^ Van der Ploeg AT (2010). "A randomized study of alucosidase alfa in late-onset Pompe disease". N Engl J Med. 362 (15): 1396–1406. doi:10.1056/NEJMoa0909859. PMID 20393176. S2CID 5216178.
- ^ Khan, Aneal; Ramage, Barbara; Robu, Ion; Benard, Laura (2009). "Side-Alternating Vibration Training Improves Muscle Performance in a Patient with Late-Onset Pompe Disease". Case Reports in Medicine. 2009: 741087. doi:10.1155/2009/741087. PMC 2729289. PMID 19710926.
- ^ Bodamer, Olaf A.; Scott, C. Ronald; Giugliani, Roberto (30. 6. 2017). "Newborn Screening for Pompe Disease". Pediatrics. 140 (Supplement 1): S4–S13. doi:10.1542/peds.2016-0280C. PMID 29162673.
Vanjski linkovi
uredi- GeneReview/NIH/UW entry on Glycogen Storage Disease Type II (Pompe Disease)
- Understanding Pompe Disease - US National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases