GCH1
GTP-ciklohidrolaza I (GTPCH) (EC 3.5.4.16) je član porodice GTP-ciklohidrolaznih enzima. GTPCH je dio folatnih i biopterinskih biosintetskih puteva. Odgovoran je za hidrolizu gvanozin-trifosfata (GTP) i formiranje 7,8-dihidroneopterin-trifosfata (7,8-DHNP-3'-TP, 7,8-NH2-3'-TP).
Aminokiselinska sekvenca uredi
Dužina polipeptidnog lanca je 250 aminokiselina, a molekulska težina 27 903 Da.[5].
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MEKGPVRAPA | EKPRGARCSN | GFPERDPPRP | GPSRPAEKPP | RPEAKSAQPA | ||||
DGWKGERPRS | EEDNELNLPN | LAAAYSSILS | SLGENPQRQG | LLKTPWRAAS | ||||
AMQFFTKGYQ | ETISDVLNDA | IFDEDHDEMV | IVKDIDMFSM | CEHHLVPFVG | ||||
KVHIGYLPNK | QVLGLSKLAR | IVEIYSRRLQ | VQERLTKQIA | VAITEALRPA | ||||
GVGVVVEATH | MCMVMRGVQK | MNSKTVTSTM | LGVFREDPKT | REEFLTLIRS | ||||
Gen uredi
GTPCH je kodiran genom GCH1. Opisano je nekoliko alternativnih prerađenih varijanti transkripta koji kodiraju različite izoformi; međutim, sve varijante ne daju funkcionalni enzim.[6]
Funkcija uredi
GTPCH | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikatori | |||||||||
EC broj | 3.5.4.16 | ||||||||
CAS broj | 37289-19-3 | ||||||||
Baze podataka | |||||||||
IntEnz | IntEnz pregled | ||||||||
BRENDA | BRENDA unos | ||||||||
ExPASy | NiceZyme pregled | ||||||||
KEGG | KEGG unos | ||||||||
MetaCyc | metabolički put | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
PDB strukture | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
Ontologija gena | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Transkribirani protein je prvi enzim u ograničenja u brzine u biosinteza tetrahidrobiopterina (THB, BH4), katalizirajući konverziju GTP-a u 7,8-DHNP-3'-TP. THB je esencijalni kofaktor potreban za aromatiziranje aminokiselinskih hidroksilaza (AAAH) i sintaza dušik-oksida (NOS ) u biosintezi monoaminskih neurotransmitera serotonina (5-hidroksitriptamin: 5-HT), melatonina, dopamina, noradrenalina (noradrenalin), epinefrina (adrenalina) i dušik.oksida (NO).
Utvrđeno je da GTPCH (GCH1) i tetrahidrobiopterin štite od ćelijske smrti pomoću feroptoza. Tetrahidrobiopterin (BH4) djeluje kao snažan, difuzibilan antioksidans, koji se opire oksidativnom stresu i omogućava opstanak ćelija kancera.[7]
Klinički značaj uredi
Mutacije u ovom genu povezane su sa malignim fenilketonurijom (PKU) i hiperfenilalaninemijom (HPA), kao i nedostatkom GTP ciklohidrolaze I.[6] Nedostatak GTP ciklohidrolaze I može se javiti u recesivnom i u dominantnom obliku i dovesti do nedostatka određenih neurotransmitera (dopamina, norepinefrina, epinefrina i serotonina). Dominantni oblik, sa mutacijom samo jednog od dva alela za GTP ciklohidrolaze I, uzrokuje distoniju koja reaguje na dopamin, koju karakterizira početak u djetinjstvu. Pacijenti s recesivnim oblikom imaju mutacije oba alela za GTP ciklohidrolazu I. Pacijenti koji imaju kašnjenja u razvoju i nervnu disfunkciju trupa hipotonija, hipertonija ekstremiteta, abnormalne pokrete, tremor, konvulzije i ponekad autonomne disfunkcije.[8] Odgovor na liječenje je različit, a dugoročni i funkcionalni ishod nepoznati. Da bi se osigurala osnova za poboljšanje razumijevanja epidemiologije, korelacija genotipa/fenotipa i ishoda ovih bolesti i njihovog utjecaja na kvalitetu života pacijenata, te za procjenu dijagnostičkih i terapijskih strategija, uspostavljen je registar pacijenata putem nekomercijalne organizacije Međunarodna radna grupa za poremećaje povezane sa neurotransmiterima (iNTD).[9]
Također pogledajte uredi
- Gvanozin-trifosfat (GTP)
- Tetrahidrobiopterin (THB, BH4)
- Vitamin B9 (folna kiselina → folat)
Reference uredi
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000131979 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000037580 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "UniProt, P30793". Pristupljeno 25. 7. 2021.
- ^ a b "Entrez Gene: GCH1 GTP Cyclohydrolase 1 (DOPA-Responsive Dystonia)".
- ^ Kraft VA, Bezjian CT, Pfeiffer S, Ringelstetter L, Müller C, Zandkarimi F, et al. (januar 2020). "GTP Cyclohydrolase 1/Tetrahydrobiopterin Counteract Ferroptosis through Lipid Remodeling". ACS Central Science. 6 (1): 41–53. doi:10.1021/acscentsci.9b01063. PMC 6978838. PMID 31989025.
- ^ Longo N (juni 2009). "Disorders of biopterin metabolism". Journal of Inherited Metabolic Disease. 32 (3): 333–42. doi:10.1007/s10545-009-1067-2. PMID 19234759. S2CID 13117236.
- ^ "Patient registry".
Dopunska literatura uredi
- Voet JG, Voet D (2004). Biochemistry. New York: J. Wiley & Sons. ISBN 0-471-39223-5.
Vanjski linkovi uredi
- GTP Cyclohydrolase I na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia
- P30793