Droša
Droša, uobičajenog engleskog naziva Drosha, je klasa 2 enzima ribonukleaza III[5] koja je kod ljudi kodirana genom DROSHA (ranije RNASEN) sa hromosoma 5.[6][7][8] To je primarna nukleaza koja izvršava inicijacijski korak procesuiranja miRNK u jedru. Blisko djeluje sa DGCR8 i u korelaciji sa Dicerom. Utvrđeno je da je u kliničkoj spoznaji značajna za prognozu raka[9] i replikaciju HIV-1.[10]
Historija
urediLjudska Drosha klonirana je 2000. godine kada je identificirana kao jedarna dsRNK-ribonukleaza uključena u preradu prekursora rRNK.[11] Druga dva ljudska enzima koja učestvuju u procesuiranju (preradi) i aktivnosti miRNK su Dicer i Argonaut proteini. Nedavno je pronađeno da su proteini poput Drosha značajni u prognozi raka[9] i replikaciji HIV-1.[10]
Funkcija
urediČlanovi natporodice ribonukleaze III dvolančanih (ds) RNK-specifičnih endoribonukleaza učestvuju u različitim putevima sazrijevanja RNK i raspada u i u eukariotskim i u prokariotskim ćelijama.[12] RNaza III Drosha je jezgro nukleaza koje izvršava korak inicijacije u preradi mikroRNK (miRNK) u ćelijskom jedru.[11]
Tako stvorene mikroRNK su kratke molekule RNK koje reguliraju široku lepezu drugih gena, interakcijom sa RNK-induciranim kompleksom utišavanja (RISC), kako bi izazvali cijepanje komplementarne mRNK kao dio puta interferencije RNK. Molekule mikroRNK sintetiziraju se kao dugolančani primarni transkripti poznati kao pri-miRNK, koje Drosha cijepa, kako bi proizveli karakterističnu strukturu matične petlje dužine od oko 70 bp, poznate kao pre-miRNK.[11] Pre-miRNK, kada su povezane s EXP5, stabiliziraju se zbog uklanjanja 5' kape i 3' poli(A) repa.[13] Drosha postoji kao dio proteinskog kompleksa zvanog mikroprocesorski kompleks, koji također sadrži dvolančani RNK vezujući protein DGCR8 (zvani Pasha u ' "D. melanogaster" i "C. elegans").[14] DGCR8 je neophodan za aktivnost Drosha i sposoban je da veže jednolančane fragmente pre-miRNK koji su potrebni za pravilnu preradu.[15] Kompleks Drosha također sadrži nekoliko pomoćnih faktora kao što su EWSR1, FUS, hnRNPs, p68 i p72.[16]
I Drosha i DGCR8 nalaze se u jedru, gdje se događa prerada pri-miRNK u pre-miRNK. Ova dva proteina homeostatski kontroliraju biogenezu miRNK putem autopovratne sprege.[16] Drosha generira 2nt 3' previs u jedru koju prepoznaje Dicer u citoplazmi, koja spaja uzvodnu i nizvodnu preradu RNK. Pre-miRNK se zatim dalje prrađuje putem Rnaze Dicer u zrele miRNK u ćelijskoj citoplazmi.[11][16] Također postoji izoforma Drosha koja ne sadrži signal jedarne lokalizacije, što rezultira stvaranjem c-Drosha.[17][18] Pokazalo se da se ova varijanta transkripta nalazi u citoplazmi, a ne na jedru, ali efekti na preradu pre-miRNK još su nejasni.
I Drosha i Dicer također učestvuju u popravnom odgovoru DNK na oštećenje.[19]
Utvrđeno je da određene miRNA odstupaju od uobičajenih puteva biogeneze i ne zahtijevaju nužno Drosha ili Dicer, zato što ne zahtijevaju preradu prim-miRNK u pre-miRNK.[16] Drosha nezavisne miRNK potiču od mirtrona, koji su geni koji kodiraju miRNK u svojim intronima i koriste preradu da bi zaobišli Drosha cijepanje. Simtroni su poput mirtrona, neovisni o preradi i zahtijevaju cijepanje posredovano Droshaom, iako im nije potrebna većina proteina u kanonskom putu kao što su DGCR8 ili Dicer.[10]
Klinički značaj
urediDrosha i drugi enzimi za preradu miRNA mogu biti važni u prognozi raka.[20] I Drosha i Dicer mogu funkcionirati kao glavni regulatori prerade miRNK i primećeno je da su smanjeni u nekim tipovima raka dojke.[21] Obrasci alternativne prerade Droše u The Cancer Genome Atlas također su pokazali da je c-drosha obogaćen različitim tipovima raka dojke, raka debelog crijeva i jednjaka.[18] Međutim, tačna priroda povezanosti između prerade mikroRNK i tumorigeneza je nejasna,[22] ali njegova funkcija se može efikasno ispitati putem siRNK knokdauna, na osnovu neovisne validacije.[23]
Droša i drugi enzimi za preradu miRNK također mogu biti važni u replikaciji HIV-1. miRNK doprinose urođenoj antivirusnoj odbrani. Ovo se može pokazati uništavanjem dva važna proteina za obradu miRNK, Drosha i Dicer, što dovodi do značajnog poboljšanja replikacije virusa u PBMC-ima kod pacijenata zaraženih HIV-1. Dakle, čini se da Drosha, zajedno sa Dicerom, ima ulogu u kontroli replikacije HIV-1.[10]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000113360 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022191 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Filippov V, Solovyev V, Filippova M, Gill SS (mart 2000). "A novel type of RNase III family proteins in eukaryotes". Gene. 245 (1): 213–21. doi:10.1016/s0378-1119(99)00571-5. PMID 10713462.
- ^ Filippov V, Solovyev V, Filippova M, Gill SS (mart 2000). "A novel type of RNase III family proteins in eukaryotes". Gene. 245 (1): 213–21. doi:10.1016/S0378-1119(99)00571-5. PMID 10713462.
- ^ Wu H, Xu H, Miraglia LJ, Crooke ST (novembar 2000). "Human RNase III is a 160-kDa protein involved in preribosomal RNA processing". The Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 275 (47): 36957–65. doi:10.1074/jbc.M005494200. PMID 10948199.
- ^ "Entrez Gene: RNASEN ribonuclease III, nuclear".
- ^ a b Slack FJ, Weidhaas JB (December 2008). "MicroRNA in cancer prognosis". The New England Journal of Medicine. 359 (25): 2720-2.
- ^ a b c d Swaminathan, G., Navas-Martín, S., & Martín-García, J. (2014). MicroRNAs and HIV-1 infection: antiviral activities and beyond. Journal of molecular biology, 426(6), 1178-1197.
- ^ a b c d Lee Y, Ahn C, Han J, Choi H, Kim J, Yim J, Lee J, Provost P, Rådmark O, Kim S, Kim VN (septembar 2003). "The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing". Nature. 425 (6956): 415–9. doi:10.1038/nature01957. PMID 14508493. S2CID 4421030.
- ^ Fortin KR, Nicholson RH, Nicholson AW (august 2002). "Mouse ribonuclease III. cDNA structure, expression analysis, and chromosomal location". BMC Genomics. 3 (1): 26. doi:10.1186/1471-2164-3-26. PMC 122089. PMID 12191433.
- ^ Sloan, K. E., Gleizes, P. E., & Bohnsack, M. T. (2016). Nucleocytoplasmic transport of RNAs and RNA–protein complexes. Journal of molecular biology, 428(10), 2040-2059.
- ^ Denli AM, Tops BB, Plasterk RH, Ketting RF, Hannon GJ (novembar 2004). "Processing of primary microRNAs by the Microprocessor complex". Nature. 432 (7014): 231–5. doi:10.1038/nature03049. PMID 15531879. S2CID 4425505.
- ^ Han J, Lee Y, Yeom KH, Nam JW, Heo I, Rhee JK, Sohn SY, Cho Y, Zhang BT, Kim VN (juni 2006). "Molecular basis for the recognition of primary microRNAs by the Drosha-DGCR8 complex". Cell. 125 (5): 887–901. doi:10.1016/j.cell.2006.03.043. PMID 16751099. S2CID 453021.
- ^ a b c d Suzuki, H. I., & Miyazono, K. (2011). Emerging complexity of microRNA generation cascades. The Journal of Biochemistry, 149(1), 15-25.
- ^ Link S, Grund SE, Diederichs S (maj 2016). "Alternative splicing affects the subcellular localization of Drosha". Nucleic Acids Research (jezik: engleski). 44 (11): 5330–43. doi:10.1093/nar/gkw400. PMC 4914122. PMID 27185895.
- ^ a b Dai L, Chen K, Youngren B, Kulina J, Yang A, Guo Z, Li J, Yu P, Gu S (juli 2016). "Cytoplasmic Drosha activity generated by alternative splicing". Nucleic Acids Research (jezik: engleski). 44 (21): 10454–10466. doi:10.1093/nar/gkw668. PMC 5137420. PMID 27471035.
- ^ Francia S, Michelini F, Saxena A, Tang D, de Hoon M, Anelli V, Mione M, Carninci P, d'Adda di Fagagna F (august 2012). "Site-specific DICER and DROSHA RNA products control the DNA-damage response". Nature. 488 (7410): 231–5. doi:10.1038/nature11179. PMC 3442236. PMID 22722852.
- ^ Slack FJ, Weidhaas JB (decembar 2008). "MicroRNA in cancer prognosis". The New England Journal of Medicine. 359 (25): 2720–2. doi:10.1056/NEJMe0808667. PMID 19092157.
- ^ Thomson JM, Newman M, Parker JS, Morin-Kensicki EM, Wright T, Hammond SM (august 2006). "Extensive post-transcriptional regulation of microRNAs and its implications for cancer". Genes & Development. 20 (16): 2202–7. doi:10.1101/gad.1444406. PMC 1553203. PMID 16882971.
- ^ Iorio MV, Croce CM (juni 2012). "microRNA involvement in human cancer". Carcinogenesis. 33 (6): 1126–33. doi:10.1093/carcin/bgs140. PMC 3514864. PMID 22491715.
- ^ Munkácsy, Gyöngyi; Sztupinszki, Zsófia; Herman, Péter; Bán, Bence; Pénzváltó, Zsófia; Szarvas, Nóra; Győrffy, Balázs (1. 1. 2016). "Validation of RNAi Silencing Efficiency Using Gene Array Data shows 18.5% Failure Rate across 429 Independent Experiments". Molecular Therapy - Nucleic Acids (jezik: engleski). 5 (9): e366. doi:10.1038/mtna.2016.66. ISSN 2162-2531. PMC 5056990. PMID 27673562.
Dopunska literatura
uredi- Gunther M, Laithier M, Brison O (juli 2000). "A set of proteins interacting with transcription factor Sp1 identified in a two-hybrid screening". Molecular and Cellular Biochemistry. 210 (1–2): 131–42. doi:10.1023/A:1007177623283. PMID 10976766. S2CID 1339642.
- Fortin KR, Nicholson RH, Nicholson AW (august 2002). "Mouse ribonuclease III. cDNA structure, expression analysis, and chromosomal location". BMC Genomics. 3 (1): 26. doi:10.1186/1471-2164-3-26. PMC 122089. PMID 12191433.
- Lee Y, Ahn C, Han J, Choi H, Kim J, Yim J, Lee J, Provost P, Rådmark O, Kim S, Kim VN (septembar 2003). "The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing". Nature. 425 (6956): 415–9. doi:10.1038/nature01957. PMID 14508493. S2CID 4421030.
- Gregory RI, Yan KP, Amuthan G, Chendrimada T, Doratotaj B, Cooch N, Shiekhattar R (novembar 2004). "The Microprocessor complex mediates the genesis of microRNAs". Nature. 432 (7014): 235–40. doi:10.1038/nature03120. PMID 15531877. S2CID 4389261.
- Zeng Y, Yi R, Cullen BR (januar 2005). "Recognition and cleavage of primary microRNA precursors by the nuclear processing enzyme Drosha". The EMBO Journal. 24 (1): 138–48. doi:10.1038/sj.emboj.7600491. PMC 544904. PMID 15565168.
- Han J, Lee Y, Yeom KH, Kim YK, Jin H, Kim VN (decembar 2004). "The Drosha-DGCR8 complex in primary microRNA processing". Genes & Development. 18 (24): 3016–27. doi:10.1101/gad.1262504. PMC 535913. PMID 15574589.
- Landthaler M, Yalcin A, Tuschl T (decembar 2004). "The human DiGeorge syndrome critical region gene 8 and Its D. melanogaster homolog are required for miRNA biogenesis". Current Biology. 14 (23): 2162–7. doi:10.1016/j.cub.2004.11.001. hdl:11858/00-001M-0000-0012-EB83-3. PMID 15589161. S2CID 13266269.
- Zeng Y, Cullen BR (juli 2005). "Efficient processing of primary microRNA hairpins by Drosha requires flanking nonstructured RNA sequences". The Journal of Biological Chemistry. 280 (30): 27595–603. doi:10.1074/jbc.M504714200. PMID 15932881.
- Irvin-Wilson CV, Chaudhuri G (2006). "Alternative initiation and splicing in dicer gene expression in human breast cells". Breast Cancer Research. 7 (4): R563–9. doi:10.1186/bcr1043. PMC 1175071. PMID 15987463.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T, Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (januar 2006). "Diversification of transcriptional modulation: large-scale identification and characterization of putative alternative promoters of human genes". Genome Research. 16 (1): 55–65. doi:10.1101/gr.4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (novembar 2006). "Global, in vivo, and site-specific phosphorylation dynamics in signaling networks". Cell. 127 (3): 635–48. doi:10.1016/j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.
- Sugito N, Ishiguro H, Kuwabara Y, Kimura M, Mitsui A, Kurehara H, Ando T, Mori R, Takashima N, Ogawa R, Fujii Y (decembar 2006). "RNASEN regulates cell proliferation and affects survival in esophageal cancer patients". Clinical Cancer Research. 12 (24): 7322–8. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-0515. PMID 17121874.
- Kim YK, Kim VN (februar 2007). "Processing of intronic microRNAs". The EMBO Journal. 26 (3): 775–83. doi:10.1038/sj.emboj.7601512. PMC 1794378. PMID 17255951.
- Xing L, Kieff E (septembar 2007). "Epstein-Barr virus BHRF1 micro- and stable RNAs during latency III and after induction of replication". Journal of Virology. 81 (18): 9967–75. doi:10.1128/JVI.02244-06. PMC 2045418. PMID 17626073.