BCKDHA

Podjedinica alfa mitohondrijske 2-oksoizovalerat-dehidrogenaze je enzim koji je kod ljudi kodiran genom BCKDHA.

BCKDHA
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1DTW, 1OLS, 1OLU, 1OLX, 1U5B, 1V11, 1V16, 1V1M, 1V1R, 1WCI, 1X7W, 1X7X, 1X7Y, 1X7Z, 1X80, 2BEU, 2BEV, 2BEW, 2BFB, 2BFC, 2BFD, 2BFE, 2BFF, 2J9F
Identifikatori
Aliasi	BCKDHA
Vanjski ID-jevi	OMIM: 608348 MGI: 107701 HomoloGene: 569 GeneCards: BCKDHA
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 19 (čovjek) Bend 19q13.2 Početak 41,397,808 bp Kraj 41,425,002 bp
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 7 (miš) Bend 7|7 A3 Početak 25,329,371 bp Kraj 25,358,406 bp
Ontologija gena Molekularna funkcija • oxidoreductase activity, acting on the aldehyde or oxo group of donors, disulfide as acceptor • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • vezivanje iona metala • oxidoreductase activity • carboxy-lyase activity • 3-methyl-2-oxobutanoate dehydrogenase (2-methylpropanoyl-transferring) activity Ćelijska komponenta • mitochondrial alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex • mitochondrial matrix • mitohondrija Biološki proces • metabolizam • branched-chain amino acid catabolic process • cellular nitrogen compound metabolic process Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	593	12039
Ensembl	ENSG00000248098	ENSMUSG00000060376
UniProt	P12694	P50136
RefSeq (mRNK)	NM_001164783 NM_000709	NM_007533
RefSeq (bjelančevina)	NP_000700 NP_001158255	n/a
Lokacija (UCSC)	Chr 19: 41.4 – 41.43 Mb	Chr 7: 25.33 – 25.36 Mb
PubMed pretraga
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

BCKDHA je kodirajući gen kompleksa BCKD complex (razgranatih alfa-keto kiselih dehidrogenaza).

Otkriće

BCKDHA otkrio je John Menkes, 1954. Nakon što je vidio porodicu s četvero djece kako umire nakon samo nekoliko mjeseci nakon rođenja, otkrio je da im urin slatkasto miriše na javorov sirup. Iako nije bio taj koji je otkrio određeni gen, otkrio je bolest s mokraćom mirisa javorovog sirupa (MSUD). BCKD kompleks sastoji se od tri različita katalitska dijela. Bilo je to 1960. Godine, kada je Dancis otkrio sam gen, ali to je bilo od Menkesovog otkrića bolesti koja je dovela do daljeg istraživanja njenog porijekla. Otkrio je da je pogled na aminokiseline razgranatog lanca i njihove odgovarajuće alfa-keto kiseline, zauzvrat, pomogao u spoznaji da su patogenetski spojevi. Dancis je bio taj koji je posebno pronašao enzimski defekt (MSUD), pronašavši koji gen u bazenu ljudskih hromosoma oštećuje urin. Pronašao je gen na nivou dekarboksilacije aminokiselina razgranatog lanca.

Lokus

Citogenetička lokacija BCKDHA nalazi se na ljudskom hromozomu 19, tačnije na pojasu u 19q13,2. Nalazi se dugom kraku (q) hromozoma 19, pozicija 13.2. Gledajući molekulsku lokaciju, nalaze se od baznog para 41,397.789 do 41,425.005 bp, na hromozomu 19. Ćelijska lokalizacija ovog gena nalazi se unutar mitohondrijskog matriksa.

Aminokislinska sekvenca

10		20		30		40		50
MAVAIAAARV		WRLNRGLSQA		ALLLLRQPGA		RGLARSHPPR		QQQQFSSLDD
KPQFPGASAE		FIDKLEFIQP		NVISGIPIYR		VMDRQGQIIN		PSEDPHLPKE
KVLKLYKSMT		LLNTMDRILY		ESQRQGRISF		YMTNYGEEGT		HVGSAAALDN
TDLVFGQYRE		AGVLMYRDYP		LELFMAQCYG		NISDLGKGRQ		MPVHYGCKER
HFVTISSPLA		TQIPQAVGAA		YAAKRANANR		VVICYFGEGA		ASEGDAHAGF
NFAATLECPI		IFFCRNNGYA		ISTPTSEQYR		GDGIAARGPG		YGIMSIRVDG
NDVFAVYNAT		KEARRRAVAE		NQPFLIEAMT		YRIGHHSTSD		DSSAYRSVDE
VNYWDKQDHP		ISRLRHYLLS		QGWWDEEQEK		AWRKQSRRKV		MEAFEQAERK
PKPNPNLLFS		DVYQEMPAQL		RKQQESLARH		LQTYGEHYPL		DHFDK

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Funkcija

Drugi glavni korak u katabolizmu aminokiselina razgranatog lanca, kao što su izoleucin, leucin i valin, katalizira lančana alfa-keto kisela dehidrogenaza, kompleks (BCKD; EC 1.2.4.4), unutrašnji mitohondrijski enzimski kompleks koji se sastoji od 3 katalitske komponente: heterotetramerne (alfa2, beta2) dekarboksilaze alfa-keto kiseline razgranatog lanca (E1), homo-24-merne dihidrolipoil transakcilaze (E2; MIM 248610) i homodimerne dihidrolipoamid-dehidrogenaze (E3; MIM 238331). Reakcija je nepovratna i predstavlja prvi korak u oksidaciji BCAA. Kompleks također sadrži dva regulatorna enzima, kinazu i fosforilazu. Gen BCKDHA kodira alfa podjedinicu E1, a gen BCKDHB (MIM 248611) beta podjedinicu E1. (prema OMIM-u

Normalna funkcija gena BCKDHA je davanje uputa za stvaranje alfa podjedinice enzimskog kompleksa alfa-keto dehidrogenaze razgranatog lanca (BCKD). Alfa podjedinica je jedan dio enzimskog kompleksa BCKD. Dvije beta podjedinice proizvedene su iz gena BCKDHB i povezuju se s dvije alfa podjedinice da bi se formirala komponenta E1 (dekarboksilaza). Enzimski kompleks BCKD katalizira jedan korak u razgradnji aminokiselina. Te aminokiseline su leucin, izoleucin i valin. Enzimski kompleks BCKD može se naći u mitohondrijama, organeli poznatoj kao pogonskoj ćelijskoj enargani. Sve tri aminokiseline mogu se naći u hrani bogatoj proteinima, a kad se razlože, mogu se koristiti za proizvodnju energije. Mutacije u genu BCKDHA mogu dovesti do bolesti s mokraćom mirisa javorovog sirupa.

Klinički značaj

Mutacije u genu BCKDHA nastaju uslijed mutacija u jednoj tački u „alfa podjedinic eenzimskog kompleksa BCKD”. Raniji slučajevi ove bolesti pokazuju da se mutacija češće javljala zamjenom aminokiseline tirozin. Ova aminokiselina zamijenjena je asparaginom. Komplikacija s mutacijama gena BCKDHA je u tome što on remeti normalnu funkciju enzima BCKD, sprečavajući gen da u osnovi obavlja svoje normalne funkcije. Dakle, gen BCKDHA ne bi mogao razgraditi leucin, izoleucin i valin. Kada se ovi nusproizvodi počnu akumulirati, stvara se toksično okruženje za ćelije i tkiva, posebno u nervnom sistemu. To može dovesti do napadaja, kašnjenja u razvoju, ali što je najvažnije bolesti s mokraćom mirisa javorovog sirupa.

BCKDHA je precizno naznačen kod ljudi sa bolešću urina sa mirisom javorovog sirupa, zbog preko 80 mutacija koje su se dogodile u tom genu. Iz ovih mutacija proizlaze teški simptomi i uzrokuju bolest koja se pokazuje ubrzo nakon rođenja. Zbog slatkastog mirisa urina, bolest je nazvana bolest s mokraćom mirisa javorovog sirupa. Bolest uzrokuje gubitak apetita, mučninu, letargiju i usporen razvoj.

BCKDHA mutacija: bolest s mokraćom mirisom javorovog sirupa

Bolest s urinom mitrisa javorovog sirupa je autosomno recesivna urođena greška metabolizma. Znači, kao što je ranije rečeno, da postoji defekt (tj. greška) u pojedinačnom genu koji kodira enzim. Ovi enzimi pospješuju pretvaranje različitih supstrata u proizvode. U pogledu bolesti ovakve mokraće, enzimski defekt se javlja u metaboličkom putu aminokiselina razgranatog lanca, leucin, izoleucin i valin. Nakupljanje ovih aminokiselina dovodi do „encefalopatije i progresivne neurodegeneracije”; zajedno sa ostalim komplikacijama.

Postoji pet oblika bolesti s mokraćom mirisa javorovog sirupa: intermedijarni, intermitentni, reagirajući na tiamin i sa nedostatkom E3. Oblik bolesti ovisi o kliničkoj prognozi, toleranciji na proteine u prehrani, te tiaminskom odgovoru i nivou aktivnosti enzima. Intermedijarna bolest javorovog sirupa blaži je oblik bolesti javorovog sirupa, jer uporno podiže razinu aminokiselina razgranatog lanca i nekih lanaca keto-kiselina. Osobe s ovom bolešću imaju djelomični nedostatak enzima BCKDHA. To znači da se pojavljuje sporadično ili reagira na dijetalnu terapiju tiaminom.

Dopunska literatura

• Mitsubuchi H, Matsuda I, Nobukuni Y, Heidenreich R, Indo Y, Endo F, Mallee J, Segal S (1992). "Gene analysis of Mennonite maple syrup urine disease kindred using primer-specified restriction map modification". Journal of Inherited Metabolic Disease. 15 (2): 181–7. doi:10.1007/BF01799628. PMID 1356170. S2CID 35446485.
• McKean MC, Winkeler KA, Danner DJ (novembar 1992). "Nucleotide sequence of the 5' end including the initiation codon of cDNA for the E1 alpha subunit of the human branched chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex". Biochimica et Biophysica Acta. 1171 (1): 109–12. doi:10.1016/0167-4781(92)90149-t. PMID 1420356.
• Dariush N, Fisher CW, Cox RP, Chuang DT (oktobar 1991). "Structure of the gene encoding the entire mature E1 alpha subunit of human branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (1991) FEBS Letters 284, 34-38". FEBS Letters. 291 (2): 376–7. doi:10.1016/0014-5793(91)81324-2. PMID 1682165.
• Eisenstein RS, Hoganson G, Miller RH, Harper AE (1991). "Altered phosphorylation state of branched-chain 2-oxo acid dehydrogenase in a branched-chain acyltransferase deficient human fibroblast cell line". Journal of Inherited Metabolic Disease. 14 (1): 37–44. doi:10.1007/BF01804386. PMID 1861457. S2CID 25819969.
• Fisher CR, Fisher CW, Chuang DT, Cox RP (august 1991). "Occurrence of a Tyr393----Asn (Y393N) mutation in the E1 alpha gene of the branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex in maple syrup urine disease patients from a Mennonite population". American Journal of Human Genetics. 49 (2): 429–34. PMC 1683290. PMID 1867199.
• Fisher CR, Chuang JL, Cox RP, Fisher CW, Star RA, Chuang DT (septembar 1991). "Maple syrup urine disease in Mennonites. Evidence that the Y393N mutation in E1 alpha impedes assembly of the E1 component of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex". The Journal of Clinical Investigation. 88 (3): 1034–7. doi:10.1172/JCI115363. PMC 295513. PMID 1885764.
• Zneimer SM, Lau KS, Eddy RL, Shows TB, Chuang JL, Chuang DT, Cox RP (juli 1991). "Regional assignment of two genes of the human branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex: the E1 beta gene (BCKDHB) to chromosome 6p21-22 and the E2 gene (DBT) to chromosome 1p31". Genomics. 10 (3): 740–7. doi:10.1016/0888-7543(91)90458-Q. PMID 1889817.
• Zhang B, Zhao Y, Harris RA, Crabb DW (februar 1991). "Molecular defects in the E1 alpha subunit of the branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex that cause maple syrup urine disease". Molecular Biology & Medicine. 8 (1): 39–47. PMID 1943689.
• Dariush N, Fisher CW, Cox RP, Chuang DT (juni 1991). "Structure of the gene encoding the entire mature E1 alpha subunit of human branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex". FEBS Letters. 284 (1): 34–8. doi:10.1016/0014-5793(91)80755-R. PMID 2060625. S2CID 83480996.
• Matsuda I, Nobukuni Y, Mitsubuchi H, Indo Y, Endo F, Asaka J, Harada A (oktobar 1990). "A T-to-A substitution in the E1 alpha subunit gene of the branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex in two cell lines derived from Menonite maple syrup urine disease patients". Biochemical and Biophysical Research Communications. 172 (2): 646–51. doi:10.1016/0006-291X(90)90723-Z. PMID 2241958.
• Zhang B, Edenberg HJ, Crabb DW, Harris RA (april 1989). "Evidence for both a regulatory mutation and a structural mutation in a family with maple syrup urine disease". The Journal of Clinical Investigation. 83 (4): 1425–9. doi:10.1172/JCI114033. PMC 303839. PMID 2703538.
• Fekete G, Plattner R, Crabb DW, Zhang B, Harris RA, Heerema N, Palmer CG (1989). "Localization of the human gene for the El alpha subunit of branched chain keto acid dehydrogenase (BCKDHA) to chromosome 19q13.1----q13.2". Cytogenetics and Cell Genetics. 50 (4): 236–7. doi:10.1159/000132768. PMID 2805821.
• Fisher CW, Chuang JL, Griffin TA, Lau KS, Cox RP, Chuang DT (februar 1989). "Molecular phenotypes in cultured maple syrup urine disease cells. Complete E1 alpha cDNA sequence and mRNA and subunit contents of the human branched chain alpha-keto acid dehydrogenase complex". The Journal of Biological Chemistry. 264 (6): 3448–53. doi:10.1016/S0021-9258(18)94087-1. PMID 2914958.
• Zhang B, Crabb DW, Harris RA (septembar 1988). "Nucleotide and deduced amino acid sequence of the E1 alpha subunit of human liver branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase". Gene. 69 (1): 159–64. doi:10.1016/0378-1119(88)90390-3. PMID 3224821.
• Hu CW, Lau KS, Griffin TA, Chuang JL, Fisher CW, Cox RP, Chuang DT (juni 1988). "Isolation and sequencing of a cDNA encoding the decarboxylase (E1)alpha precursor of bovine branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex. Expression of E1 alpha mRNA and subunit in maple-syrup-urine-disease and 3T3-L1 cells". The Journal of Biological Chemistry. 263 (18): 9007–14. doi:10.1016/S0021-9258(18)68408-X. PMID 3379058.
• Chuang JL, Davie JR, Chinsky JM, Wynn RM, Cox RP, Chuang DT (mart 1995). "Molecular and biochemical basis of intermediate maple syrup urine disease. Occurrence of homozygous G245R and F364C mutations at the E1 alpha locus of Hispanic-Mexican patients". The Journal of Clinical Investigation. 95 (3): 954–63. doi:10.1172/JCI117804. PMC 441427. PMID 7883996.
• Wynn RM, Kochi H, Cox RP, Chuang DT (septembar 1994). "Differential processing of human and rat E1 alpha precursors of the branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex caused by an N-terminal proline in the rat sequence". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1201 (1): 125–8. doi:10.1016/0304-4165(94)90161-9. PMID 7918575.
• Chuang JL, Fisher CR, Cox RP, Chuang DT (august 1994). "Molecular basis of maple syrup urine disease: novel mutations at the E1 alpha locus that impair E1(alpha 2 beta 2) assembly or decrease steady-state E1 alpha mRNA levels of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex". American Journal of Human Genetics. 55 (2): 297–304. PMC 1918348. PMID 8037208.
• Nobukuni Y, Mitsubuchi H, Hayashida Y, Ohta K, Indo Y, Ichiba Y, Endo F, Matsuda I (novembar 1993). "Heterogeneity of mutations in maple syrup urine disease (MSUD): screening and identification of affected E1 alpha and E1 beta subunits of the branched-chain alpha-keto-acid dehydrogenase multienzyme complex". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1225 (1): 64–70. doi:10.1016/0925-4439(93)90123-i. PMID 8161368.
• Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (septembar 1996). "Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery". Genome Research. 6 (9): 791–806. doi:10.1101/gr.6.9.791. PMID 8889548.

Vanjski linkovi

• Lokacija ljudskog genoma BCKDHA i stranica sa detaljima o genu BCKDHA u UCSC Genome Browseru.