Wikipedia

Nedostatak karnitin-palmitoiltransferaze II

Nedostatak karnitin-palmitoiltransferaze II je autosomno recesivno nasljedni metabolički poremećaj, obilježen enzimskim defektom koji sprječava dugolančane masne kiseline da se transportuju u mitohondrije za korišćenje kao izvora energije. Poremećaj se manifestira u jednom od tri klinička oblika: smrtonosnom neonatusnom, teškom dojenačkom hepatokardiomuskularnom, i miopatskom.

Nedostatak karnitin-palmitoiltransferaze II
(CPT-II)
(CPT2)
Karnitin
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E71.314
ICD-9277.85
OMIM255110 OMIM: 600649 OMIM: 608836
DiseasesDB32534
eMedicineped/321

Prvi put okarakterizirali su g DiMaura i DiMaura 1973. Miopatski oblik ove bolesti kod odrsslih podstaknut je fizički naponim aktivnostima i/ili dugim periodima bez hrane i dovodi do ogromnog umora i boli u mišićima.[1] To je najčešći nasljedni poremećaj metabolizma lipida koji pogađa skeletne mišiće odraslih osoba, prvenstveno muškaraca. Nedostatak CPT II je takođe najčešći uzrok nasljedne mioglobinurije.

Znakovi i simptomi

uredi

Tri glavna tipa nedostatka karnitin-palmitoiltransferaze II klasifikovana su na osnovu tkivno specifičnih simptoma i starosti početka. Među nekolicinom ljudi kojima je dijagnosticiran CPT2, neki imaju nepoznate i/ili nove mutacije koje ih stavljaju van ove tri kategorije dok su ostali pozitivni na CPT2.

Neonatusni oblik

uredi

Novorođenački oblik je najrjeđa klinička prezentacija ovog poremećaja i gotovo je uvijek fatalan na brz način, bez obzira na intervenciju. Simptomska pojava je dokumentovana samo nekoliko sati nakon rođenja do četvrtog dana života. Pogođena novorođenčad obično doživi respiratornu insuficijenciju, nizak šećer u krvi, napada, povećanje jetre, zatajenje jetre i uvećanje srca sa nenormalnim srčanim ritmom što izaziva srčani zastoj. U većini slučajeva vidljivi su elementi abnormalnog razvoja mozga i bubrega, ponekad čak i na prenatalnom ultrazvuku. Dojenčad sa smrtonosnim neonatusnim oblikom obično ne živi duže od nekoliko mjeseci.[2]

Dojenački oblik

uredi

Simptomska obilježja obično se javljaju u dobi između 6–24 mjeseca nakon rođenja, ali je većina slučajeva dokumentovana kod djece mlađe od jedne godine. Ovaj oblik uključuje više organskih sistema i prvenstveno ga karakterizira hipoketonska hipoglikemija (ponavljajući napadi abnormalno niskih razina proizvoda razgradnje masti i šećera u krvi) koji često rezultiraju gubitkom svijesti i napadima. Akutno zatajenje jetre, uvećanje jetre i kardiomiopatija su također povezani sa dojenačkim ispoljavanjem ovog poremećaja. Epizode su izazvane febrilnom bolešću, infekcijama ili gladovanjem. Neki slučajevi sindroma iznenadne smrti dojenčadi pripisuju se nedostatku CPT II na obdukciji.

Forma odraslih

uredi

Ovaj isključivo miopatski oblik je najrasprostranjenija i najmanje teška fenotipska prezentacija ovog poremećaja. Karakteristični znaci i simptomi uključuju rabdomiolizu (raspad mišićnih vlakana i naknadno oslobađanje mioglobina), mioglobinuriju, ponavljajuću bol u mišićima i slabost. Oslobađanje mioglobina uzrokuje da urin bude crven ili smeđ i ukazuje na oštećenje bubrega, koje bi u konačnici moglo dovesti do njihovog zatajenja.[3] Mišićna slabost i bol obično se povlače u roku od nekoliko sati do dana, a pacijenti izgledaju klinički normalni u intervalima između napadaja. Simptomi su najčešće uzrokovani vježbanjem, ali post, dijeta bogata mastima, izlaganje niskoj temperaturi, nedostatak sna ili infekcija (posebno febrilna bolest) također mogu izazvati ovu metaboličku miopatiju. U manjem broju slučajeva, ozbiljnost bolesti može biti pogoršana trima po život opasnim komplikacijama koje su rezultat uporne rabdomiolize: akutna bubrežna insuficijencija, respiratorna insuficijencija i epizodični abnormalni srčani ritmovi. Teški oblici mogu imati stalne bolove od opće životne aktivnosti. Odrasli oblik ima promjenjivu dob početka. Prvo pojavljivanje simptoma obično se javlja između 6 i 20 godina starosti, ali je dokumentovano kod pacijenata mlađih od 8 mjeseci, kao i kod odraslih starijih od 50 godina. Otprilike 80% slučajeva prijavljenih do danas bili su muškarci.

Struktura enzima

uredi

CPT sistem direktno deluje na transfer masnih kiselina između citosola i unutrašnjeg mitohondrijskog matriksa.[4] CPT II dijeli strukturne elemente sa drugim članovima porodice proteina karnitin-aciltransferaza.[5] Kristalna struktura pacovskog CPT II nedavno je razjašnjena u radu Hsiao et al.[6] Ljudski homolog enzima CPT II pokazuje 82,2% homologije aminokiselinske sekvence sa proteinom pacova.[7] Značajne strukturne i funkcionalne informacije o CPT II su stoga izvedene iz kristalografskih studija sa proteinom pacova.

Pored sličnosti koje dijele aciltransferaze, CPT II također sadrži jasnu inserciju 30 ostataka u amino domenu koji formira relativno hidrofobnu izbočinu, sastavljenu od dva alfa-heliksa i malog antiparalelnoih beta-listova.[6] Predloženo je da ovaj segment posreduje u povezivanju CPT II sa unutrašnjom mitohondrijalnom membranom.[6] Štaviše, umetak bi također mogao olakšati prebacivanje palmitoilkarnitina direktno u aktivno mjesto CPT II, nakon translokacije preko unutrašnje membrane zbog svoje suprotstavljenosti tunelu aktivnog mjesta enzima.[6]

Aktivnost enzima i ozbiljnost bolesti

uredi

Klinički značaj biohemijskih posljedica koje proizlaze iz genetičkih abnormalnosti kod pacijenata sa nedostatkom CPT II je sporno pitanje. Rufer et al. podržavaju teoriju da postoji povezanost između nivoa aktivnosti enzima i kliničke prezentacije. Više istraživačkih grupa je transficiralo ćelije COS-1 različitim CPT II mutacijama i otkrilo različite nivoe smanjenja aktivnosti enzima u poređenju sa kontrolama : Phe352Cys je smanjio aktivnost enzima na 70% onog kod divljeg tipa, Ser113Leu je smanjio aktivnost enzima na 34% , a nekoliko teških mutacija smanjilo je aktivnost na 5-10% .[5]

Međutim, većina istraživača nerado prihvaća postojanje uzročne veze između funkcionalnosti enzima i kliničkog fenotipa.[5] Dvije grupe[8][9] nedavno su izvijestile o ograničenoj korelaciji (bez statističke značajnosti) između genotipske sekvence i kliničke težine fenotipa u njihovim kohortama pacijenata. Postoji potreba za daljim istraživanjem ove teme kako bi se u potpunosti procijenile biohemijske posljedice nedostatka ovog enzima.

Predloženo je da je stopa oksidacije dugolančanih masnih kiselina kod pacijenata sa nedostatkom CPT II jači prediktor kliničke težine od preostale aktivnosti CPT II enzima. Naprimjer, jedna studija otkrila je da iako se nivo preostale aktivnosti CPT II kod odraslih, u odnosu na dojenačke grupe preklapa, značajno smanjenje oksidacije palmitata zabilježeno je u dojenačkoj grupi u poređenju sa grupom odraslih.[10] Ovo grupa zaključila je da i tip i lokacija mutacije "CPT2" u kombinaciji s najmanje jednim sekundarnim genetičkim faktorom moduliraju tok dugolančanih masnih kiselina i, prema tome, ozbiljnost bolesti.[10]

Patofiziologija

uredi

Karnitin je hidrofilna prirodna supstanca koja se dobija uglavnom putem dijetalnog mesa i mliječnih proizvoda i ćelije ga koriste za transport hidrofobnih masnih kiselina.[11] "Karnitinski šatl"[12] sastoji se od tri enzima koji koriste karnitin kako bi olakšali import hidrofobnih dugolančanih masnih kiselina iz citosola u mitohondrijski matriks za proizvodnju energije putem β-oksidacije.[13]

  • Carnitine palmitoyltransferase I (CPT I) is localized to the outer mitochondrial membrane and catalyzes the esterification reaction between carnitine and palmitoyl-CoA to produce palmitoylcarnitine. Three tissue-specific isoforms (liver, muscle, brain) have been identified.
  • Karnitin-acilkarnitin translokaza (CACT) je integralni protein unutrašnje mitohondrijske membrane koji transportuje palmitoilkarnitin iz međumembranskog prostora u matriks, u zamjenu za molekulu slobodnog karnitina koji se potom pomiče nazad iz mitohondrija u citosol.
  • Karnitin-palmitoiltransferaza II (CPT II) je protein periferne komponente unutrašnje mitohondrijske membrane, koji se sveprisutno nalazi kao monomerni protein u svim tkivima koja oksidiraju masne kiseline.[14] Katalizira transesterifikaciju palmitoilkarnitina nazad u palmitoil-CoA koji je sada aktivirani supstrat za β-oksidaciju unutar matriksa.
 

Molekulska genetika

uredi
 
Nedostatak karnitin palmitoiltransferaze II ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Nedostatak CPT II ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.[8] CPT2 je gen koji kodira CPT II enzim, a mapiran je na hromosomskom lokusu 1p32.[15] Ovaj gen sastoji se od pet egzona koji kodiraju protein dužine 658 aminokiselina.[8] Do danas je u literaturi prijavljeno 60 mutacija koje izazivaju bolesti unutar kodirajuće sekvence CPT2, od kojih se za 41 smatra da rezultira supstitucijama ili delecijama aminokiselina na kritičnim ostacima..[5]

Aminokiselinske posljedice nekih mutacija

uredi
  • Ser113Leu (338C > rT) je najčešća blaga mutacija uočena kod odraslih; ima uočenu alelnu učestalost od 65% kod odraslih,[8] i homozigotnih i heterozigotnih dokumentiranih slučajeva.
  • Pro50His (149C > A) je također relativno česta kod odraslih, sa alelnom učestalošću od 6,5%.[16]
  • Arg161Trp, Glu174Lys i Ile502Thr su druge homozigotne blage mutacije povezane sa odraslim osobama [5]
  • Arg151Gln i Pro227Leu su primjeri teških homozigotnih mutacija koje su povezane s mutisistemskim dojenačkim/neonatusnim oblikom poremećaja.[5]
  • 18 poznatih teških mutacija koje rezultiraju prerano skraćenim proteinima bez naknadne aktivnosti CPT II povezane su s početkom kod novorođenčadi i vjerovatno su nekompatibilne sa životom u većini okolnosti.[5]
  • Val368Ile i Met647Val su polimorfizmi koji su povezani sa nedostatkom CPT II.[5] Ove genetičke abnormalnosti same po sebi ne uzrokuju direktno poremećaj, ali izgleda da pogoršavaju smanjenje enzimske efikasnosti u kombinaciji sa jednom ili više primarnih mutacija CPT2.[16] Nedavna istraživanja[10] otkrila su da su mutacije povezane sa specifičnim fenotipom bolesti segregirane na specifične egzone. U ovoj studiji, slučajevi s dojenačkim početkom imali su mutacije u egzonu 4 ili 5 gena CPT2, dok su slučajevi s početkom kod odraslih imali barem jednu mutaciju u egzonu 1 i/ili egzonu 3. Ova grupa je sugerirala da Ser113Leu (egzon 3) i Pro50His (egzon 1) mogu dati neki oblik zaštitne prednosti protiv razvoja teškog dojenačkog fenotipa kod pacijenata koji su predisponirani za razvoj poremećaja kod odraslih, budući da ove dvije mutacije nikada nisu bile identificirane u slučajevima složenih heterozigotnih dojenačkih slučajeva.[10] U prilog ovoj teoriji, nezavisna grupa je izvijestila o dva slučaja u kojima se pokazalo da mutacije uzrokuju dojenačke (Arg151Gln) ili neonatusne ( Arg631Cys) oblike kada su homozigotni umjesto toga povezani su s blažim fenotipom s početkom u odrasloj dobi, sa prisutnom složenom heterozigotnom mutacijom, sa Ser113Leu kao drugom mutacijom.[8]

Dijagnoza

uredi

Liječenje

uredi

Standard njege za liječenje nedostatka CPT II obično uključuje ograničenja na produženu napornu aktivnost i sljedeće odredbe:

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Research, Institute of Medicine (US) Committee on Military Nutrition; Marriott, Bernadette M. (1994). The Role of Carnitine in Enhancing Physical Performance (jezik: engleski). National Academies Press (US).
  2. ^ "Carnitine palmitoyltransferase II deficiency, lethal neonatal (Concept Id: C1833518) - MedGen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov (jezik: engleski). Pristupljeno 12. 12. 2019.
  3. ^ Reference, Genetics Home. "CPT II deficiency". Genetics Home Reference (jezik: engleski). Pristupljeno 12. 12. 2019.
  4. ^ Sigauke, Ellen; Rakheja, Dinesh; Kitson, Kimberly; Bennett, Michael J. (novembar 2003). "Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency: A Clinical, Biochemical, and Molecular Review". Laboratory Investigation (jezik: engleski). 83 (11): 1543–1554. doi:10.1097/01.LAB.0000098428.51765.83. ISSN 1530-0307. PMID 14615409.
  5. ^ a b c d e f g h Isackson PJ, Bennett MJ, Vladutiu GD (decembar 2006). "Identification of 16 new disease-causing mutations in the CPT2 gene resulting in carnitine palmitoyltransferase II deficiency". Molecular Genetics and Metabolism. 89 (4): 323–31. doi:10.1016/j.ymgme.2006.08.004. PMID 16996287.
  6. ^ a b c d Hsiao Y, Jogl G, Esser V, Tong L (2006). "Crystal structure of rat carnitine palmitoyltransferase II (CPT-II)". Biochem Biophys Res Commun. 346 (3): 974–80. doi:10.1016/j.bbrc.2006.06.006. PMC 2937350. PMID 16781677.
  7. ^ Finocchiaro G; et al. (1991). "cDNA cloning, sequence analysis, and chromosomal localization of the gene for human carnitine palmitoyltransferase". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88 (2): 661–5. Bibcode:1991PNAS...88..661F. doi:10.1073/pnas.88.2.661. PMC 50872. PMID 1988962.
  8. ^ a b c d e Corti S, Bordoni A, Ronchi D, et al. (mart 2008). "Clinical features and new molecular findings in Carnitine Palmitoyltransferase II (CPT II) deficiency". Journal of the Neurological Sciences. 266 (1–2): 97–103. doi:10.1016/j.jns.2007.09.015. PMID 17936304. S2CID 25165281.
  9. ^ Wieser T; et al. (2003). "Carnitine palmitoyltransferase II deficiency: molecular and biochemical analysis of 32 patients". Neurology. 60 (8): 1351–3. doi:10.1212/01.wnl.0000055901.58642.48. PMID 12707442. S2CID 14849280.
  10. ^ a b c d Thuillier L et al. (2003). Correlation between genotype, metabolic data, and clinical presentation in carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2) deficiency. Hum Metab, 21: 493-501.
  11. ^ a b Longo N, Amat, San Filippo C, Pasquali M (2006). "Disorders of Carnitine Transport and the Carnitine Cycle". Am J Med Genet C Semin Med Genet. 142 (2): 77–85. doi:10.1002/ajmg.c.30087. PMC 2557099. PMID 16602102.
  12. ^ Nelson DL and Cox MM (2005). "Fatty Acid Catabolism" in Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed. New York: W.H. Freeman and Company, 631-55.
  13. ^ Kerner J, Hoppel C (juni 2000). "Fatty acid import into mitochondria". Biochim. Biophys. Acta. 1486 (1): 1–17. doi:10.1016/s1388-1981(00)00044-5. PMID 10856709.
  14. ^ Sigauke E; et al. (2003). "Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency: A Clinical, Biochemical, and Molecular Review". Laboratory Invest. 83 (11): 1543–54. doi:10.1097/01.LAB.0000098428.51765.83. PMID 14615409.
  15. ^ Gellera C; et al. (1994). "Assignment of the human carnitine palmitoyltransferase II gene (CPT1) to chromosome 1p32". Genomics. 24 (1): 195–7. doi:10.1006/geno.1994.1605. PMID 7896283.
  16. ^ a b c d Bonnefont JP; et al. (2004). "Carnitine palmitoyltransferases 1 and 2: biochemical, molecular and medical aspects". Molecular Aspects of Medicine. 25 (5–6): 495–520. doi:10.1016/j.mam.2004.06.004. PMID 15363638.
  17. ^ Brivet M et al. (1999). Defects in activation and transport of fatty acids. J Inher Metab Dis, 22: 428-441.
  18. ^ Rettinger A et al. (2002). Tandem Mass Spectrometric Assay for the Determination of Carnitine Palmitoyltransferase II Activity in Muscle Tissue. Analyt Biochem, 302: 246-251.
  19. ^ a b c "NEWBORN SCREENING". www.newbornscreening.info. Pristupljeno 12. 12. 2019.
  20. ^ a b Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, Wieser T (1993). "Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency". PMID 20301431. journal zahtijeva |journal= (pomoć)CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link)

Vanjski linkovi

uredi

Ovaj članak uključuje tekst iz javnog domena Nacionalne medicinske biblioteke SAD

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nedostatak_karnitin-palmitoiltransferaze_II&oldid=3673008"