GCDH

Glutaril-CoA dehidrogenaza (dekarboksilirajuća)
Glutaril-CoA dehidrogenaza (dekarboksilirajuća)
Identifikatori
Simbol	GCDH
CAS broj	37255-38-2

GCDH
Dostupne strukture
PDB	Pretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova
	1SIQ, 1SIR, 2R0M, 2R0N
Identifikatori
Aliasi	GCDH
Vanjski ID-jevi	OMIM: 608801 MGI: 104541 HomoloGene: 130 GeneCards: GCDH
Lokacija gena (čovjek)
Hrom.	Hromosom 19 (čovjek)
Kraj	12,914,207 bp
Lokacija gena (miš)
Hrom.	Hromosom 8 (miš)
Kraj	85,620,550 bp
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• oxidoreductase activity, acting on the CH-CH group of donors; • acyl-CoA dehydrogenase activity; • oxidoreductase activity; • glutaryl-CoA dehydrogenase activity; • fatty-acyl-CoA binding; • flavin adenine dinucleotide binding; • glutaryl-CoA hydrolase activity;
Ćelijska komponenta	• mitochondrial matrix; • mitohondrija;
Biološki proces	• fatty-acyl-CoA biosynthetic process; • tryptophan metabolic process; • acyl-CoA metabolic process; • fatty acid oxidation; • lysine catabolic process; • fatty acid beta-oxidation using acyl-CoA dehydrogenase;
	Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
	2639
	270076
	ENSG00000105607
	ENSMUSG00000003809
	Q92947
	Q60759
	NM_000159; NM_013976
	NM_001044744; NM_008097
	NP_000150; NP_039663
	NP_001038209; NP_032123
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek	Pogledaj/uredi – miš

Glutaril-CoA dehidrogenaza (GCDH) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom GCDH sa hromosma 19. Protein pripada porodici acil-CoA dehidrogenaza (ACD). Katalizira oksidativno dekarboksiliranje glutaral-CoA do krotonil-CoA i ugljen-dioksida u degradacijskom putu metabolizma L-lizina, L-hdroksilizina i L-triptofana. Kao svoj akceptorski elektron koristi flavoprotein za prenos elektrona. Enzim postoji u mitohondrijskoj matrici kao homotetramerna podjedinica od 45 - kD. Mutacije ovog gena rezultiraju metaboličkim poremećajem glutarna acidurija tip 1, koji je poznat i kao glutarna acidemija tip I. Alternativna prerada ovog gena rezultira višestrukim varijantama transkripta.^[5]

Struktura

GCDH je tetramer sa tetraedarskom simetrijom, što omogućava da se na njega gleda kao na dimer dimera. Njegova struktura je vrlo slična ostalim ACD-ima, ali ukupni polipeptidni nabor GCDH sastoji se od tri domena: alfa-heliksni snop domena amino-kraj , domen beta-lista u sredini i još jedan domen alfa-heliksa na karboksilnom kraju. Flavin adenin dinukleotid (FAD) nalazi se na spoju između srednjeg beta-lanca i karboksilnog terminalnog alfa-heliksnog domena jedne podjedinice i karboksil-terminalnog domena susedne podjedinice. Najizrazitija razlika između GCDH i ostalih ACD-a u pogledu strukture je karboksilna i amino-terminalna regija monomera i u petlji između beta-lanaca 4 i 5, jer se sastoji od samo četiri ostatka, dok ostali ACD imaju mnogo više. Džep koji veže supstrat ispunjen je nizom od tri molekule vode, koje se pomjeraju kada se supstrat veže za enzim. Džep za vezanje je također manji od nekih drugih džepova za vezivanje ACD-a jer je odgovoran za specifičnost dužine lanca GCDH za zamjenske podloge.^[6] The GCDH gene is mapped onto 19p13.2 and has an exon count of 15.^[7]

Aminokiselinska sekvenca

10	20	30	40	50
MALRGVSVRL	LSRGPGLHVL	RTWVSSAAQT	EKGGRTQSQL	AKSSRPEFDW
QDPLVLEEQL	TTDEILIRDT	FRTYCQERLM	PRILLANRNE	VFHREIISEM
GELGVLGPTI	KGYGCAGVSS	VAYGLLAREL	ERVDSGYRSA	MSVQSSLVMH
PIYAYGSEEQ	RQKYLPQLAK	GELLGCFGLT	EPNSGSDPSS	METRAHYNSS
NKSYTLNGTK	TWITNSPMAD	LFVVWARCED	GCIRGFLLEK	GMRGLSAPRI
QGKFSLRASA	TGMIIMDGVE	VPEENVLPGA	SSLGGPFGCL	NNARYGIAWG
VLGASEFCLH	TARQYALDRM	QFGVPLARNQ	LIQKKLADML	TEITLGLHAC
LQLGRLKDQD	KAAPEMVSLL	KRNNCGKALD	IARQARDMLG	GNGISDEYHV
IRHAMNLEAV	NTYEGTHDIH	ALILGRAITG	IQAFTASK

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Funkcija

GCDH je uglavnom poznat po oksidativnoj dekarboksilaciji glutaril-CoA u krotonil-CoA i ugljik-dioksid, što je uobičajeno u mitohondrijskoj oksidaciji lizina, triptofana i hidroksilizina. To se odvija putem fizičkih, hemijskih i koraka prenosa elektrona. Prvo veže glutaril-CoA supstrat za oksidirani oblik enzima i apstrahira alfa-proton supstrata, katalitskom bazom Glu370. Hidrid se zatim prenosi iz beta-ugljik supstrata u N (5) FAD, dajući 2e^– smanjeni oblik FAD. Dakle, ovo omogućava dekarboksilaciju glutakonil-CoA, enzima vezanog intermedijara, razbijanjem veze Cγ-Cδ, što rezultira stvaranjem dienolatnog aniona, protona i CO₂. Intermedijer dienolata je protoniran, što rezultira krotonil-CoA i oslobađanjem proizvoda s aktivnog mjesta. Konačno, 2e^– redukovani oblik FAD-a oksidira se u dva 1e^– koraka putem eksternog akceptora za završetak prometa.^[8]

Klinički značaj

Mutacije u GCDH genu mogu dovesti do oštećenja enzima koga kodiraju, što izaziva stvaranje i akumulacije+u metabolita glutarne i 3-hidroksiglutarne kiseline, kao i glutarilkarnitina u tjelesnim tečnostima, što u suštini dovodi do glutarske acidurije tipa I, autosomno recesivnog metaboličkog poremećaja. Simptomi ove bolesti uključuju: makrocefaliju, akutni krize slične encefalitisu, spazme, distoniju, koreoatetozu, ataksiju, diskineziju i napade, koji i prevladavaju na svakih 100.000 osoba.^[7] Mutacije na karboksilnom, C-terminalu GCDH najviše su identificirane kod pacijenata sa glutarnom acidurijom tipa I; tačnije, čini se da su mutacije u Ala389Val, Ala389Glu, Thr385Met, Ala377Val i Ala377Thr povezane s poremećajem, jer se disociraju na neaktivne monomere i/ili dimere.^[6]

Interakcije

Uočeno je da GCDH ima komunikacije sa:

glutaral-CoA

Reference

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000105607 - Ensembl, maj 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003809 - Ensembl, maj 2017
^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ "GCDH glutaryl-CoA dehydrogenase [ Homo sapiens (human) ]". NCBI. Pristupljeno 6. 8. 2015.
^ ^a ^b Fu Z, Wang M, Paschke R, Rao KS, Frerman FE, Kim JJ (august 2004). "Crystal structures of human glutaryl-CoA dehydrogenase with and without an alternate substrate: structural bases of dehydrogenation and decarboxylation reactions". Biochemistry. 43 (30): 9674–84. doi:10.1021/bi049290c. PMID 15274622.
^ ^a ^b Georgiou T, Nicolaidou P, Hadjichristou A, Ioannou R, Dionysiou M, Siama E, Chappa G, Anastasiadou V, Drousiotou A (septembar 2014). "Molecular analysis of Cypriot patients with Glutaric aciduria type I: identification of two novel mutations". Clinical Biochemistry. 47 (13–14): 1300–5. doi:10.1016/j.clinbiochem.2014.06.017. PMID 24973495.
^ Rao KS, Albro M, Dwyer TM, Frerman FE (decembar 2006). "Kinetic mechanism of glutaryl-CoA dehydrogenase". Biochemistry. 45 (51): 15853–61. doi:10.1021/bi0609016. PMID 17176108.

Vanjski linkovi

	Portal Hemija
	Portal Biologija
	Portal Tehnologija

Glutaryl-CoA dehydrogenase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Glutaryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000105607 - Ensembl, maj 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003809 - Ensembl, maj 2017

[3] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[4] "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[entrez-5] "GCDH glutaryl-CoA dehydrogenase [ Homo sapiens (human) ]". NCBI. Pristupljeno 6. 8. 2015.

[pmid15274622-6] Fu Z, Wang M, Paschke R, Rao KS, Frerman FE, Kim JJ (august 2004). "Crystal structures of human glutaryl-CoA dehydrogenase with and without an alternate substrate: structural bases of dehydrogenation and decarboxylation reactions". Biochemistry. 43 (30): 9674–84. doi:10.1021/bi049290c. PMID 15274622.

[pmid24973495-7] Georgiou T, Nicolaidou P, Hadjichristou A, Ioannou R, Dionysiou M, Siama E, Chappa G, Anastasiadou V, Drousiotou A (septembar 2014). "Molecular analysis of Cypriot patients with Glutaric aciduria type I: identification of two novel mutations". Clinical Biochemistry. 47 (13–14): 1300–5. doi:10.1016/j.clinbiochem.2014.06.017. PMID 24973495.

[pmid17176108-8] Rao KS, Albro M, Dwyer TM, Frerman FE (decembar 2006). "Kinetic mechanism of glutaryl-CoA dehydrogenase". Biochemistry. 45 (51): 15853–61. doi:10.1021/bi0609016. PMID 17176108.

[5]

[1]

[2]

[3]

[4]

[6]

[7]

[8]