Fanconijeva anemija
Fanconijeva anemija (FA) je rijetka genetička bolest koja rezultira poremećenim odgovorom na oštećenje DNK. Iako je to vrlo rijedak poremećaj, a proučavanje ovog i ostalih sindroma neuspjeha koštane srži poboljšalo je znanstveno razumijevanje mehanizama normalne funkcije koštane srži i razvoja raka. Među oboljelima, većina razvije rak, najčešće akutnu mijelogenu leukemiju (AML), a 90% razvije aplazijsku anemiju (nemogućnost proizvodnje krvnih ćelija) do 40. godine. Oko 60 –75% ima urođene defekte, obično nizak rast, abnormalnosti kože, ruku, glave, očiju, bubrega i ušiju, te smetnje u razvoju. Oko 75% ima neki oblik endokrinog problema, različitog stepena ozbiljnosti.
| Fanconijeva anemija | |
|---|---|
| Drugi nazivi | Fanconi anemija, Fankonijeva anemija |
 | |
| Kristalne strukture različitih dijelova FANCM otkrivaju kako protein uključuje DNK tokom popravljanja oštećenja | |
| Specijalnost | Hematologija  |
| Simptomi | Zatajenje koštane srži, AML, solidni tumori i razvojne abnormalnosti, abnormalni palčevi, odsutan radijus, nizak rast, hiperpigmentaciju kože, trokutasto lice, mikrocefalija, abnormalni bubrezi i smanjena plodnost |
Uzrok i dijagnoza
urediFA je rezultat genetskog defekta u grupi proteina odgovornih za popravku DNK putem homologne rekombinacije.[1] Dobro poznati geni za osjetljivost na rak BRCA1 i BRCA2 su također primjeri FA gana (FANCS i FANCD1), a bialelna BRCA mutacija bilo kojeg od dva gena obično rezultira embrionalno smrtonosan ishod, i ako proband dođe do izražaja, doživi teški oblik Fanconi anemije.
Znakovi i simptomi
urediFA karakteriziraju zatajenje koštane srži, AML, solidni tumori i razvojne abnormalnosti. Klasične karakteristike uključuju abnormalne palčeve, odsutan radijus, nizak rast, hiperpigmentaciju kože, uključujući café au lait spot, abnormalne crte lica (trokutasto lice, mikrocefalija), abnormalne bubrege i smanjenu plodnost. Mnogi pacijenti sa FA (oko 30%) nemaju nijedan od klasičnih fizičkiih nalaza, ali test krhkosti hromosoma koji pokazuje povećane hromosomske lomove može postaviti dijagnozu.[2] Oko 80% FA će razviti zatajenje koštane srži do 20. godine.
Prvi znak hematološkog problema obično su petehije i modrice, s kasnijim pojavom blijedi izgled, osjećaj umora i infekcije. Budući da makrocitoza obično prethodi niskom broju trombocita, pacijenti sa tipskim kongenitalnim anomalijama povezanim sa FA treba da se procijene na povećanje broja crvenih krvnih zrnaca i srednji korpuskularni volumen.[3]
Genetika
uredi
FA je prvenstveno autosomni recesivni poremećaj. To znači da su dva mutirana alela (po jedan od svakog roditelja) potrebna da izazovu bolest. Rizik je 25% da će svako sljedeće dijete imati FA. Oko 2% slučajeva FA je X-vezano recesivno svojstvo, što znači da ako majka nosi jedan mutirani alel Fanconijeve anemije na jednom hromosomu X, postoji 50% šanse da će muško potomstvo imati Fanconijevu anemiju.
Identificirano je 21 FA ili FA gen: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2), FANCO (RAD51C), FANCP (SLX4), FANCQ (XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7), iFANCW (RFWD3). FANCB je jedini izuzetak od FA koji je autosomno recesivan, jer se ovaj gen nalazi na X hromosomu. Ovi geni su uključeni u popravak DNK.
Frekvencija nositelja u Ashkenazi jevrejskoj populaciji je otprilike jedan od 90.[4] Genetičko savjetovanje i genetičko testiranje se preporučuju porodicama koje mogu biti nositelji gena Fanconjeve anemije.
Zbog neuspjeha hematoloških komponenti—bijelih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i trombocita— da se razviju, sposobnost tijela da se bori protiv infekcije , isporučuju kisik i formiraju ugruške su sve smanjene.
Patogeneza
urediKlinički, hematološke abnormalnosti su najozbiljniji simptomi u FA. Do 40. godine, 98% pacijenata sa FA će razviti neki tip krvne abnormalnosti. Međutim, dogodilo se nekoliko slučajeva u kojima su stariji pacijenti umrli, a da im se nisu razvili. Simptomi se pojavljuju progresivno i često dovode do potpunog zatajenja koštane srži. Dok je pri rođenju krvna slika obično normalna, makrocitoza/megaloblastna anemija, definisana kao neobično velika crvena krvna zrnca, prva je otkrivena abnormalnost, često unutar prve decenije života (srednja starost početka je 7 godina). U narednih 10 godina, preko 50% pacijenata sa hematološkim abnormalnostima će se razviti pancitopeniju, definirana kao abnormalnosti u dvije ili više linija krvnih stanica. Ovo je u suprotnosti sa Diamond-Blackfanovom anemijom, koja pogađa samo eritrocite, i Shwachman-Diamondovim sindromom, koji prvenstveno uzrokuje neutropeniju. Najčešće, nizak broj trombocita (trombocitopenija) prethodi niskom broju neutrofila (neutropenija), pri čemu se oba pojavljuju sa relativno jednakom učestalošću. Nedostaci uzrokuju povećani rizik od hemoragije i rekurentnih infekcija.
Kako je sada poznato da FA utiče na popravak DNK, posebno homolognu rekombinaciju,[1] i imajući u vidu sadašnja saznanja o dinamičkoj diobi ćelija u koštanoj srži, pacijenti su posljedično imaju veću vjerovatnoću da će razviti probleme sa koštanom srži, kao što su mijelodisplazijski sindrom i akutna mijeloidna leukemija (AML).
Liječenje i prognoza
urediLiječenje androgenima i faktorima rasta hematopoetskih krvnih ćelija može privremeno pomoći zatajenju koštane srži, ali za dugotrajno liječenje potrebna je transplantacija koštane srži ako je donator dostupan.[5] Zbog genetičkog defekta u popravcima DNK, ćelije ljudi sa FA su osetljive na lijekove koji liječe rak ukrštanjem DNK, kao što je mitomicin C. Tipska starost pri smrti bila je 30 godina 2000. godine.[5]
Epidemiologija i historija
urediFA se javlja kod otprilike jednog na 130.000 živorođenih, s većom učestalošću kod Aškenazi Jevreja i Afrikanaca uJužnoj Africi.[6] Bolest je dobila ime po švicarskom pedijatru koji je prvobitno opisao ovaj poremećaj, bio je to Guido Fanconi.[7][8] Neki oblici Fanconijeve anemije, kao što su oni komplementarne grupe D1, N i S, su u većini slučajeva embrionski smrtonosni, što bi moglo objasniti rijetko opažanje ovih komplementarnih grupa. Ne treba ga miješati sa Fanconijevim sindromom, koji je poremećaj bubrega također nazvan po Fanconiju.
Reference
uredi- ^ a b Walden, Helen; Deans, Andrew J (17. 4. 2014). "The Fanconi Anemia DNA Repair Pathway: Structural and Functional Insights into a Complex Disorder". Annu. Rev. Biophys. 43: 257–278. doi:10.1146/annurev-biophys-051013-022737. PMID 24773018.
- ^ Chirnomas SD, Kupfer GM (2013). "The inherited bone marrow failure syndromes". Pediatr Clin North Am. 60 (6): 1291–310. doi:10.1016/j.pcl.2013.09.007. PMC 3875142. PMID 24237972.
- ^ Fanconi Anemia~clinical na eMedicine
- ^ Kutler DI, Auerbach AD (2004). "Fanconi anemia in Ashkenazi Jews". Fam. Cancer. 3 (3–4): 241–248. doi:10.1007/s10689-004-9565-8. PMID 15516848. S2CID 40477427.
- ^ a b Schwartz, Robert S.; d'Andrea, Alan D. (maj 2010). "Susceptibility pathways in Fanconi's anemia and breast cancer". N. Engl. J. Med. 362 (20): 1909–1919. doi:10.1056/NEJMra0809889. PMC 3069698. PMID 20484397.
- ^ Rosenberg PS (2011). "How high are carrier frequencies of rare recessive syndromes? Contemporary estimates for Fanconi Anemia in the United States and Israel". American Journal of Medical Genetics Part A. 155 (8): 1877–1883. doi:10.1002/ajmg.a.34087. PMC 3140593. PMID 21739583.
- ^ synd/61 na Who Named It?
- ^ Fanconi, G. (1927). "Familiäre infantile perniziosaartige Anämie (perniziöses Blutbild und Konstitution)". Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung (Wien). 117: 257–280. (Commentary on and reprint ... doi:10.1016/B978-012448510-5.50106-0)