2-Hidroksistradiol
2-Hidroksistradiol (2-OHE2), poznat i kao estra-1,3,5 (10)-trien-2,3,17β-triol , je endogeni steroid, katehol-estrogen i metabolit estradiola, kao i pozicijski izomer estriola .
| 2-Hidroksiestradiol | |
|---|---|
 | |
| Općenito | |
| Hemijski spoj | 2-Hidroksiestradiol |
| Druga imena | 2-OHE2; Estra-1,3,5(10)-trien-2,3,17β-triol |
| Molekularna formula | C18H24O3 |
| CAS registarski broj | 362-05-0 |
| SMILES | C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@@H]2O)CCC4=CC(=C(C=C34)O)O |
| InChI | 1S/C18H24O3/c1-18-7-6-11-12(14(18)4-5-17(18)21)3-2-10-8-15(19)16(20)9-13(10)11/h8-9,11-12,14,17,19-21H,2-7H2,1H3/t11-,12+,14-,17-,18-/m0/s1 |
| Osobine1 | |
| Dipolni moment | PubChem: 247304 |
| Rizičnost | |
| NFPA 704 |  |
| 1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima. | |
Biosinteza
urediTransformacija estradiola u 2-hidroksistradiol glavni je metabolički put estradiola u jetri.[1] CYP1A2 i CYP3A4 su glavni enzimi koji kataliziraju 2-hidroksilaciju estradiola.[1]Konverzija estradiola u 2-hidroksistradiol je također otkrivena u materici, dojci, bubregu, mozgu i hipofizi, kao i u placenti, a na sličan način mogu biti posredovani enzimima citohrom P450. [1] Iako se estradiol uveliko pretvara u 2-hidroksistradiol, cirkulirajući nivoi 2-hidroksistradiola i nivoi 2-hidroksistradiola u različitim tkivima su vrlo niski.[1] To može biti zbog brze konjugacije (O-metilacija, glukuronidacija, sulfonizacija) 2-hidroksistradiola, nakon čega slijedi izlučivanje u mokraću .[1]
Biološka aktivnost
urediEstrogena
uredi2-hidroksistradioradiol ima približno 7% i 11% afiniteta estradiola na estrogeni receptor (ER) ERα, odnosno ERβ.[2] Od estrogenih receptora, brže se disocira nego estradiol.[3] Steroid je samo vrlo slabo estrogeni i sposoban je da antagonizira estrogene efekte estradiola, što ukazuje da je njegova intrinzična aktivnost na estrogeni receptor manja od estradiolove i stoga ima profil zvani selektivni modulator estrogenskog receptora.[1] Pokazuje estrogenu aktivnost kod ljudskih ćelija raka dojke.[4] Pored aktivnosti na jedarnim ER-ima, 2-hidroksistradiol je antagonist G protein-spregnutog estrogenog receptora (GPER) (100–1.000 μM.[5]
Šablon:Odabrana biološka svojstva endogenih estrogena kod pacova
Kateholaminergična
uredi2-hidroksistestradiol je kateholski estrogen i s tim u vezi ima određenu strukturnu sličnost sa kateholaminom dopaminom, noradrenalinom (noradrenalinom) i epinefrinom (adrenalinom).[6] U skladu s tim, utvrđeno je da 2-hidroksistradiol stupa u interakciju sa sistemima kateholamina.[6] Poznato je da se steroid natječe s kateholaminima za vezanje za katehol O-metiltransferazu i tirozin-hidroksilazu i da direktno i kompetitivno inhibiraju ove enzime.[6][7] Pored toga, utvrđeno je da 2-hidroksistradiol istiskuje spiperon iz receptora D 2 sa približno 50% afiniteta dopamina, dok estradiol, estron, i estriol i njihovi drugi 2- hidroksilirani derivati, a 2-metoksilirani pokazali su samo slabu ili zanemarljivu inhibiciju..[6] Štaviše, utvrđeno je da se 2-hidroksistradiol veže na α1-adrenergički receptor sa nešto više od polovine afiniteta nego noradrenalin.[8] Međutim, iako su ovi afiniteti usporedivi s afinitetima dopamina i norepinefrina, ipak su u dvoznamenkastom mikromolarnom opsegu.[6][8]
Utvrđeno je da 2-hidroksistradiol povećava sekreciju prolaktina kada se ženama daje intravenozno.[9] Primijećeno je da je to moglo biti posljedica vezanja 2-hidroksistradiola i antagonizacije receptora D2.[9] Međutim, istraživači su se suprotstavili toj mogućnosti, jer je odgođena (za nekoliko sati) i relativno male veličine, dok utvrđeni antagonisti receptora D2 odmah induciraju izrazito povećanje nivoa prolaktina.[9] Istraživači su se također založili protiv mogućnosti da je to posljedica inhibicije biosinteze dopamina 2-hidroksistradiolom, jer 2-hidroksiestron, koji inhibira tirozin hidroksilazu, slično 2-hidroksistradiolu, nije pokazao takav porast u izlučivanju prolaktina.[9] Zaključili su da je najvjerovatnije objašnjenje bilo da je porast posredovan estrogenom aktivnošću 2-hidroksistradiola, jer su slični prirasti nivoa prolaktina zabilježeni kod estradiola.[9] U svakom slučaju, ovi nalazi argumentiraju pojam glavnih interakcija 2-hidroksistradiola sa dopaminskim sistemom.[9]
Genotoksičnost
uredi2-hidroksistestradiol, kao i 2-hidroksiestron i 4-hidroksistradiol, mogu se podvrgnuti metabolizmu redoks ciklusa da bi proizveli slobodne radikale, poput superoksida i reaktivnog estrogena semihinona / kinona intermedijera.[1] Ovi metaboliti mogu oštetiti DNK i druge ćelijske komponente.[1] Međutim, 2-hidroksistestradiol pokazuje malu ili nikakvu tumorogenu aktivnost u bubregu muškog sirijskog hrčka, a postoje dokazi da 2-hidroksistradioradiol zaista može smanjiti tumorigenezu u estrogeno osjetljivih.[1] Pretpostavlja se da je nedostatak tumorigeneze 2-hidroksiestrona posljedica njegovog brzog čišćenja.[1] Pored toga, njegov metabolit 2-metoksiestradiol je vrlo moćan inhibitor rasta tumora i angiogeneze, a to može također doprinijeti ovoj pojavi.[1]
Proizvodnja 2-metoksiestradiola
uredi2-Hidroksistradiol je identificiran kao predlijek 2-metoksietradiola, transformacija koju vrlo efikasno katalizira katehol O-metiltransferaza u jetri.[10] 2-metoksiestradiol nije estrogeni, ali je moćan inhibitor angiogeneze i agonist GPER, s potencijalnim terapijskim implikacijama na rak.[11]
Antioksidativna aktivnost
urediSlično kao i drugi steroidni estrogeni, 2-hidroksistradiol je antioksidans, ali kateholni estrogeni (2- i 4-hidroksilirani estrogeni), poput 2-hidroksistradiola, u pogledu antioksidativne aktivnosti, smatraju se najmoćnijima.[12]
Historija
urediKao metabolit estradiola, 2-hidroksestradiol identificiran je 1960.[13]
Reference
uredi- ^ a b c d e f g h i j k Zhu BT, Conney AH (1998). "Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives". Carcinogenesis. 19 (1): 1–27. doi:10.1093/carcin/19.1.1. PMID 9472688.
- ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (1997). "Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta". Endocrinology. 138 (3): 863–70. doi:10.1210/endo.138.3.4979. PMID 9048584.
- ^ Barnea ER, MacLusky NJ, Naftolin F (May 1983). "Kinetics of catechol estrogen-estrogen receptor dissociation: a possible factor underlying differences in catechol estrogen biological activity". Steroids. 41 (5): 643–56. doi:10.1016/0039-128x(83)90030-2. PMID 6658896.
- ^ Schütze N, Vollmer G, Tiemann I, Geiger M, Knuppen R (December 1993). "Catecholestrogens are MCF-7 cell estrogen receptor agonists". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 46 (6): 781–9. doi:10.1016/0960-0760(93)90319-r. PMID 8274412.
- ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (July 2015). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVII. G Protein-Coupled Estrogen Receptor and Its Pharmacologic Modulators". Pharmacol. Rev. 67 (3): 505–40. doi:10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017. PMID 26023144.
- ^ a b c d e Schaeffer JM, Hsueh AJ (1979). "2-Hydroxyestradiol interaction with dopamine receptor binding in rat anterior pituitary". J. Biol. Chem. 254 (13): 5606–8. PMID 447670.
- ^ Clopton JK, Gordon JH (1985). "The possible role of 2-hydroxyestradiol in the development of estrogen-induced striatal dopamine receptor hypersensitivity". Brain Res. 333 (1): 1–10. doi:10.1016/0006-8993(85)90117-9. PMID 2986765.
- ^ a b Paden CM, McEwen BS, Fishman J, Snyder L, DeGroff V (1982). "Competition by estrogens for catecholamine receptor binding in vitro". J. Neurochem. 39 (2): 512–20. doi:10.1111/j.1471-4159.1982.tb03974.x. PMID 7086432.
- ^ a b c d e f Adashi EY, Casper RF, Fishman J, Yen SS (1980). "Stimulatory effect of 2-hydroxyestradiol on prolactin release in hypogonadal women". J. Clin. Endocrinol. Metab. 51 (2): 413–5. doi:10.1210/jcem-51-2-413. PMID 6772666.
- ^ Bastian I (2005). "The tsunami of tuberculosis". Med. J. Aust. 182 (6): 263–4. doi:10.5694/j.1326-5377.2005.tb06696.x. PMID 15777138.
- ^ Thekkumkara, Thomas; Snyder, Russell; Karamyan, Vardan T. (2016). "Competitive Binding Assay for the G-Protein-Coupled Receptor 30 (GPR30) or G-Protein-Coupled Estrogen Receptor (GPER)". Estrogen Receptors. Methods in Molecular Biology. 1366. str. 11–17. doi:10.1007/978-1-4939-3127-9_2. ISBN 978-1-4939-3126-2. ISSN 1064-3745. PMID 26585123.
- ^ Gabor M. Rubanyi; R Kauffman (2 September 2003). Estrogen and the Vessel Wall. CRC Press. str. 88–. ISBN 978-0-203-30393-1.
- ^ Bolt HM (1979). "Metabolism of estrogens--natural and synthetic". Pharmacol. Ther. 4 (1): 155–81. doi:10.1016/0163-7258(79)90018-4. PMID 379882.