TBR1
T-kutijski moždani protein 1 jest transkripcijski faktor, protein koji je kod ljudi kodiran genom TBR1 sa hromosoma 2. Značajan je za razvoj embriona kičmenjaka.[5][6] Ovaj gen je poznat i pod nekoliko drugih imena: T-Brain 1, TBR-1, TES-56 i MGC141978.[5] TBR1 je član TBR1 potporodice transkripcijskih faktora porodice T-kutija, koji imaju zajednički DNK-vezujući domen. Ostali članovi potporodicw TBR1 uključuju EOMES i TBX21. TBR1 je uključen u diferencijaciju i migraciju neurona i potreban je za normalan razvoj mozga. TBR1 stupa u interakciju sa različitim genima i proteinima kako bi regulisao razvoj moždane kore, posebno unutar sloja VI šestoslojnog ljudskog korteksa u razvoju.[7] Studije pokazuju da TBR1 može imati ulogu u glavnim nervnim bolestima kao što su Alzheimerova bolest (AD), Parkinsonova bolest (PD) i poremećaji iz spektra autizma (ASD).
Amiokiselininska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 682 aminokiseline, a molekulska težina 74.053 Da.[8]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MQLEHCLSPS | IMLSKKFLNV | SSSYPHSGGS | ELVLHDHPII | STTDNLERSS | ||||
| PLKKITRGMT | NQSDTDNFPD | SKDSPGDVQR | SKLSPVLDGV | SELRHSFDGS | ||||
| AADRYLLSQS | SQPQSAATAP | SAMFPYPGQH | GPAHPAFSIG | SPSRYMAHHP | ||||
| VITNGAYNSL | LSNSSPQGYP | TAGYPYPQQY | GHSYQGAPFY | QFSSTQPGLV | ||||
| PGKAQVYLCN | RPLWLKFHRH | QTEMIITKQG | RRMFPFLSFN | ISGLDPTAHY | ||||
| NIFVDVILAD | PNHWRFQGGK | WVPCGKADTN | VQGNRVYMHP | DSPNTGAHWM | ||||
| RQEISFGKLK | LTNNKGASNN | NGQMVVLQSL | HKYQPRLHVV | EVNEDGTEDT | ||||
| SQPGRVQTFT | FPETQFIAVT | AYQNTDITQL | KIDHNPFAKG | FRDNYDTIYT | ||||
| GCDMDRLTPS | PNDSPRSQIV | PGARYAMAGS | FLQDQFVSNY | AKARFHPGAG | ||||
| AGPGPGTDRS | VPHTNGLLSP | QQAEDPGAPS | PQRWFVTPAN | NRLDFAASAY | ||||
| DTATDFAGNA | ATLLSYAAAG | VKALPLQAAG | CTGRPLGYYA | DPSGWGARSP | ||||
| PQYCGTKSGS | VLPCWPNSAA | AAARMAGANP | YLGEEAEGLA | AERSPLPPGA | ||||
| AEDAKPKDLS | DSSWIETPSS | IKSIDSSDSG | IYEQAKRRRI | SPADTPVSES | ||||
| SSPLKSEVLA | QRDCEKNCAK | DISGYYGFYS | HS |
Ljudski TBR1 gen i kodirani protein
urediLjudski gen TBR1 nalazi se na q kraku pozitivnog lanca hromosoma 2. Dug je 8.954 bazna para.[5] TBR1 je jedan od tri gena koji čine TBR1 potporodicu T-kutijskih gena. Druga dva gena koja formiraju TBR1 potporodicu su EOMES (također poznat kao TBR2) i TBX21 (također poznat kao T-BET ). TBR1 je također poznat kao T-kutijski moždani protein, T-moždani 1 i TES-56.[6] Kodirani protein sastoji se od 682 aminokiselinska ostataka i ima predviđenu molekulsku težinu od 74,053 Da. Sastoji se od 6 egzona.[5]
Funkcije
urediTbr1 je protein, zvani faktor transkripcije, koji se vezuje za DNK i reguliše transkripciju gena u iRNK. Eksprimira se u postmitotskoj fazi projekcijskih neurona piramidnih ćelija i kritičan je za normalan razvoj mozga. Pokazalo se da je Tbr1 izražen u razvoju olfaktornih režnjeva. Tbr1 je također primijećen u razvoju moškanog korteksa.[6]
Tbr1 ima nekoliko funkcija. To obuhvata uključenost u razvojni proces, razvoj mozga, diferencijaciju neurona, aksonnsko provođenje i regulaciju neurona u neokorteksu u razvoju.
Tkivna i ćelijska distribucija
uredi
Budući da je transkripcijski faktor, protein koji se vezuje za specifična DNK mjesta i na taj način regulira aktivnost specifičnih gena, Tbr1 je lokaliziran u jedru, gdje se nalazi ćelijska DNK. Tbr1 je izražen u glutamergijskim, a ne u GABAergijskim neuronima.[9]
Tbr1 je eksprimiran uglavnom u rano rođenim postmitotskim neuronima moždane kore u razvoju – posebno u neuronima PRETPLATA i sloja VI. Pretploča formira arhitektonsku mrežu neurona koji pomažu u migraciji neurona u razvoju. Uzastopne migracije neurona dijele pretploču tako da njene unutrašnje ćelije formiraju korteksnu ploču, dok vanjske ćelije formiraju marginalnu zonu. Korteksna ploča i rubna zona na kraju se razvijaju u šest korinih slojeva, poznatih kao neokorteks, prisutnih u zreloi moždanoj kori. Ovi slojevi su označeni brojevima I-VI, pri čemu je sloj VI najdublji i prvi se formira, dok preostali slojevi rastu prema van (od V do I). Slojevi II-VI se razvijaju iz korteksne ploče, a sloj I se formira iz marginalne zone. Potploča, srednja zona, subventrikularna i ventrikularna zona nalaze se progresivno dublje do ovih korinih slojeva u razvoju. Visoka ekspresija Tbr1 vidi se u marginalnoj zoni, korinoj ploči i potploči korteksa u razvoju, dok se mala ekspresija vidi u subventrikularnoj zoni.[9] Nije uočena ekspresija Tbr1 u ventrikularnoj zoni.[9]
Ostali regioni ekspresije Tbr1 su: olfaktorni režnjevi i mirisna jezgra, lateralna regija hipotalamusa, entopedunkulaski nukleus, eminentia thalami.[9]
Ne-ljudski ortolozi
urediOrtolozi ljudskog gena TBR1 identificirani su kod čimpanze, pasa, goveda, pacova, miševa i zebrica.
Regulacija gena
urediTBR1 pozitivno i negativno reguliše ekspresiju gena u postmitotskim neuronima.[10]
Klinički značaj
urediTBR1 je umiješan u promjene u mozgu koje mogu dovesti do Alzheimerove (AD) i Parkinsonove bolesti (PD). Miševi koji eksprimiraju TBR1 pokazali su da holinergijski neuroni baze prednjeg mozga (ChBF), čija je degeneracija uključena u razvoj AD i PD, migriraju iz ventralnog palija u subpalij. Ovo je potvrđeno korištenjem TBR1 nul miševa. U budućnosti, istraživači planiraju istražiti ulogu amiloid prekursor proteina (APP) u migraciji neurona i povezanosti s ovim bolestima.[11]
Smanjena funkcija NMDA receptora ima ulogu u shizofreniji. Ova smanjena funkcija NMDA receptora može biti u korelaciji sa smanjenom ekspresijom 2B podjedinice NMDA receptora (NR2b), koja je takođe povezana sa shizofrenijom. TBR1, u kompleksu sa proteinom, CINAP, odgovoran je za regulaciju transkripcije NR2b gena. U jednoj studiji iz 2010. godine postavljena je hipoteza da smanjena ekspresija TBR1 i CINAP-a može biti odgovorna za smanjenu ekspresiju NR2b podjedinice uočene u mozgu postmortemnih shizofreničara. Međutim, ekspresija TBR1 i CINAP nije značajno smanjena u postmortem mozgu, što sugerira da sinteza i obrada NR2b preko TBR1 nije odgovorna za smanjenu ekspresiju NR2b kod shizofreničara..[12]
Pokazalo se da je ekspresija TBR1 smanjena zbog embrionske izloženosti kokainu. Prenatalna izloženost kokainu na mišjem modelu izazvala je smanjenje migracije neurona GABA iz baznog u dorzalni dio prednjeg mozga i radijalne migracije neurona u dorzalnom dijelu prednjeg mozge. Ova izloženost je takođe smanjila ekspresiju TBR1 i TBR2. Međutim, daljnja istraživanja pokazala su da je izloženost kokainu samo odgodila ekspresiju TBR1 i nije izazvala trajnu smanjenje regulacije. Stoga, u modelima prenatalne izloženosti kokainu i migracija i sazrijevanje ovih progenitornih ćelija kasni.[13]
TBR1 se takođe koristi u imunohistohemijskim tehnikama u neurološkim istraživanjima. Korišćen je za identifikaciju korteksnih neurona sloja VI u razvoju, kao i prettalamske eminencije, palija i dorzalnog dijela prednjeg mozga. Prisustvo TBR1 u matičnim ćelijama koje reaguju na povredu telencephalona implicira normalnu funkciju ovih ćelija u ovoj regiji mozga.[14]
Mutacije ovog gena su također prijavljene u tkivima meduloblastoma.[15]
Poznato je da varijacije ovog gena, kao i delecije cijelih gena, uzrokuju poremećaj koji uključuje poremećaj iz autističnog spektra, intelektualnu nesposobnost, epilepsiju s abnormalnostima skeleta, nervnog sistema i mozga. Izuzetno je rijedak i do jula 2020. godine zabilježeno je 40 slučajeva širom svijeta, prvi put je opisan 2014. Ima autosomno dominantnu prezentaciju i tipski je de novo poremećaj, ali su prijavljene rijetke naslijeđene varijante.
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000136535 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000035033 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c d "Entrez Gene: T-box, brain, 1". Pristupljeno 1. 11. 2011.
- ^ a b c Bulfone A, Smiga SM, Shimamura K, Peterson A, Puelles L, Rubenstein JL (Jul 1995). "T-brain-1: a homolog of Brachyury whose expression defines molecularly distinct domains within the cerebral cortex". Neuron. 15 (1): 63–78. doi:10.1016/0896-6273(95)90065-9. PMID 7619531.
- ^ Hsueh YP, Wang TF, Yang FC, Sheng M (Mar 2000). "Nuclear translocation and transcription regulation by the membrane-associated guanylate kinase CASK/LIN-2". Nature. 404 (6775): 298–302. Bibcode:2000Natur.404..298H. doi:10.1038/35005118. PMID 10749215. S2CID 4415747.
- ^ "UniProt, Q16650" (jezik: engleski). Pristupljeno 20. 11. 2021.
- ^ a b c d Hevner RF, Shi L, Justice N, Hsueh Y, Sheng M, Smiga S, Bulfone A, Goffinet AM, Campagnoni AT, Rubenstein JL (Feb 2001). "Tbr1 regulates differentiation of the preplate and layer 6". Neuron. 29 (2): 353–66. doi:10.1016/S0896-6273(01)00211-2. PMID 11239428.
- ^ Bedogni F, Hodge RD, Elsen GE, Nelson BR, Daza RA, Beyer RP, Bammler TK, Rubenstein JL, Hevner RF (Jul 2010). "Tbr1 regulates regional and laminar identity of postmitotic neurons in developing neocortex". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (29): 13129–34. Bibcode:2010PNAS..10713129B. doi:10.1073/pnas.1002285107. PMC 2919950. PMID 20615956.
- ^ Pombero A, Bueno C, Saglietti L, Rodenas M, Guimera J, Bulfone A, Martinez S (Oct 2011). "Pallial origin of basal forebrain cholinergic neurons in the nucleus basalis of Meynert and horizontal limb of the diagonal band nucleus". Development. 138 (19): 4315–4326. doi:10.1242/dev.069534. PMID 21865321.
- ^ Kristiansen LV, Patel SA, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH (Jul 2010). "Expression of the NR2B-NMDA receptor subunit and its Tbr-1/CINAP regulatory proteins in postmortem brain suggest altered receptor processing in schizophrenia". Synapse. 64 (7): 495–502. doi:10.1002/syn.20754. PMID 20175224. S2CID 26195679.
- ^ McCarthy DM, Zhang X, Darnell SB, Sangrey GR, Yanagawa Y, Sadri-Vakili G, Bhide PG (Sep 2011). "Cocaine alters BDNF expression and neuronal migration in the embryonic mouse forebrain". The Journal of Neuroscience. 31 (38): 13400–13411. doi:10.1523/JNEUROSCI.2944-11.2011. PMC 3182852. PMID 21940433.
- ^ Kishimoto N, Shimizu K, Sawamoto K (Mar 2012). "Neuronal regeneration in a zebrafish model of adult brain injury". Disease Models & Mechanisms. 5 (2): 200–9. doi:10.1242/dmm.007336. PMC 3291641. PMID 22028327.
- ^ Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M, Cho YJ, Pugh TJ, Hovestadt V, Stütz AM, Rausch T, Warnatz HJ, Ryzhova M, Bender S, Sturm D, Pleier S, Cin H, Pfaff E, Sieber L, Wittmann A, Remke M, Witt H, Hutter S, Tzaridis T, Weischenfeldt J, Raeder B, Avci M, Amstislavskiy V, Zapatka M, Weber UD, Wang Q, Lasitschka B, Bartholomae CC, Schmidt M, von Kalle C, Ast V, Lawerenz C, Eils J, Kabbe R, Benes V, van Sluis P, Koster J, Volckmann R, Shih D, Betts MJ, Russell RB, Coco S, Tonini GP, Schüller U, Hans V, Graf N, Kim YJ, Monoranu C, Roggendorf W, Unterberg A, Herold-Mende C, Milde T, Kulozik AE, von Deimling A, Witt O, Maass E, Rössler J, Ebinger M, Schuhmann MU, Frühwald MC, Hasselblatt M, Jabado N, Rutkowski S, von Bueren AO, Williamson D, Clifford SC, McCabe MG, Collins VP, Wolf S, Wiemann S, Lehrach H, Brors B, Scheurlen W, Felsberg J, Reifenberger G, Northcott PA, Taylor MD, Meyerson M, Pomeroy SL, Yaspo ML, Korbel JO, Korshunov A, Eils R, Pfister SM, Lichter P (Aug 2012). "Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma". Nature. 488 (7409): 100–5. Bibcode:2012Natur.488..100J. doi:10.1038/nature11284. PMC 3662966. PMID 22832583.
Dopunska literatura
uredi- Hsueh YP, Wang TF, Yang FC, Sheng M (Mar 2000). "Nuclear translocation and transcription regulation by the membrane-associated guanylate kinase CASK/LIN-2". Nature. 404 (6775): 298–302. Bibcode:2000Natur.404..298H. doi:10.1038/35005118. PMID 10749215. S2CID 4415747.
- Stefanovska AM, Efremov GD, Dimovski AJ, Jasar D, Zografski G, Josifovski T, Panovski M, Jankova R, Spiroski M (Nov 2001). "TbetaR-I(6A) polymorphism is not a tumor susceptibility allele in Macedonian colorectal cancer patients. Correspondence re: B. Pasche et al. Type I TbetaR-I(6A) Is a Candidate Tumor Susceptibility Allele. Cancer Res., 58: 2727-2732, 1998". Cancer Research. 61 (22): 8351–8352. PMID 11719470.
Vanjski linkovi
urediOvaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.