Wikipedia

Sandhoffova bolest

Sandhoffova bolest je lizosomski genetički, poremećaj skladištenja lipida uzrokovan naslijednim nedostatkom stvaranja funkcionalnih beta-heksozaminidaza A i B.[1][2] Ovi kataboltski enzimi potrebni su za razgradnju komponenti neuronske membrane, gangliozida GM2, njegovog derivata GA2, glikolipidnog globozida i nekih oligosaharida u visceralnim tkivima,[1]. Akumulacija ovih metabolita dovodi do progresivnog razaranja centralnog nervnog sistema i na kraju do smrti.[1][3] Rijetki autosomno recesivni[4][5] neurodegenerativni poremećaj se klinički gotovo ne razlikuje od Tay-Sachsove bolesti, još jednog genetičkog poremećaja koji remeti beta-heksosaminidazu A i S. Postoje tri podskupine Sandhoffove bolesti, na osnovu pojave prvih simptoma: klasični dojenački, mladalački i kasnopojavni kod odraslih .

Sandhoffova bolest
(Sandhoff–Jatzkewitzova bolest)
(Varijant 0 of GM2-gangliozidoze)
(Nedostatak heksozaminidaze A i B)
Sandhoffova bolest nasljeđuje se po autosomno recesivnom modelu.
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E75.0
ICD-9330.1
OMIM268800
DiseasesDB29469
MeSHD012497

Simptomi i znaci

uredi

Simptomi Sandhoffove bolesti su klinički neodredivi od Tay–Sachsove bolesti. Klasični dojenačkii oblik bolesti ima najteže simptome i nevjerovatno ga je teško dijagnosticirati u ovoj ranoj dobi.[6] Prvi znaci i simptomi počinju prije 6. mjeseca života, a roditelji prijavljuju kada dijete počinje nazaduju u svom razvoju. Ako su djeca imala sposobnost samostalnog sjedenja ili puzanja, izgubit će tu sposobnost. Ovo je uzrokovano polaganim propadanjem mišićne mase i snage zbog nakupljanja GM2 gangliozid a. Pošto tijelo nije u stanju stvoriti enzime koje su mu potrebne unutar centralnog nervnog sistema, nije u stanju da veže za ove gangliozide da ih razbije i učini netoksičnim. Sa ovim nagomilavanjem počinje se pojavljivati nekoliko simptoma kao što su slabost mišića/motorike, oštra reakcija na glasne zvukove, sljepilo, gluhoća, nemogućnost reagiranja na stimulanse, respiratorni problemi i infekcije, mentalna invalidnost, napadi, trešnjastocrvene pjege na mrežnjači , povećana jetra i slezena (hepatosplenomegalija), pneumonija ili bronhopneumonija.[7]

Ostala dva oblika Sandhoffove bolesti imaju slične simptome, ali u manjoj mjeri. Oblici kod odraslih i mladih Sandhoffove bolesti su rjeđi od dojenačih.[8] U ovim slučajevima pogođeni pate od kognitivnog oštećenja (retardacije) i gubitka mišićne koordinacije što narušava i na kraju uništava njihovu sposobnost hodanja, razvijaju se i karakteristične crvene pjege na mrežnjači. Kod odraslih, međutim, ponekad je blaži i može dovesti samo do slabosti mišića koja otežava hodanje ili sposobnost ustajanja iz kreveta.[9]

Uzroci

uredi

Dva heterozigotna roditelja koji nose mutirani gen i prenose ga na svoje potomstvo, što uzrokuje bolest. Čak i sa oba roditelja koji nose bolest u svom genom u, postoji samo 25% šanse da će imati dijete koje ima genetički kod za bolest (vidi sliku desno).[10]

Svaki oblik bolesti uzrokovan je razlikama u različitim mutacijama genoma, posebno kodonima na 14 egzona u HEX B genu koji se nalazi unutar hromozoma 5 (vidi sliku dolje), što dovodi do na razlike u ozbiljnosti simptoma.[6] Razlika u kodonima ima za posledicu inhibiciju dva enzima koja se nalaze u lizosomima neurona centralnog nervnog sistema. Lizosomi sadrže različite enzime za razgradnju nusproizvoda i toksina kako bi se osiguralo da se ne akumuliraju dovoljno da ometaju funkciju centralnog nervnog sistema.[7]

Koristeći restrikcijske enzime, otkriveno je da mutacija na hromosomu 5, posebno unutar alela C1214T, uzrokuje pojavu oblika Sandhoffove bolesti kod odraslih. Pacijento koji pokazuju simptome dojenačkog ili mladalačkog oblika, imaju mutaciju na egzonu I207V od oca i deleciju od 16 baznih parova od majke, koja se može locirati na čak pet egzona, egzona 1–5.[11]  

Dijagnoza

uredi

Sandhoffova bolest može se otkriti putem sljedećih procedura (prije nego što bude vidljiva fizičkim pregledom): biopsija vađenje uzorka tkiva iz jetre, genetičko testiranje, molekulaska analiza ćelija i tkiva (da bi se utvrdilo prisustvo genetičkog metaboličkog poremećaja), enzimski test, a povremeno i analiza urina da bi se utvrdilo da li se gore navedeni spojevi nenormalno skladište u tijelu. Da bi dijete oboljelo od ove bolesti, oba roditelja moraju biti nositelji i oba moraju prenijeti mutaciju na dijete. Dakle, čak i u slučaju kada oba roditelja imaju mutaciju, postoji samo 25% šanse da će njihovo dijete naslijediti bolest. Često se roditeljima daje mogućnost da prođu DNK skrining, ako su u visokom riziku, kako bi se utvrdio njihov nositeljski status prije nego što planiraju djecu. Međutim, takođe se preporučuje da se podvrgnu testiranju čak i za one roditelje koji nemaju porodičnu historiju Sandhoffove bolesti. Preko 95% porodica koje imaju djecu sa Sandhoffovom bolešću nije imalo poznatu porodičnu anamnezu ovog stanja, jer mutacija gena HEXB ne uzrokuje kliničke simptome kada je prisutna samo jedna kopija, a često je prošla neotkriveno od jedne generacije na sljedeću[6] Naravno, ako osoba nosi mutaciju, on ili ona imaju rizik da je prenesu na nerođeno dijete. Genetičko savjetovanje preporučuje se za one koji imaju mutaciju.

Moguće je da roditelji koji će uskoro imati dijete ili su imali dijete sa Sandhoffovom bolešću mogu imati PGD ili PEGD. PEGD je preembrionska genetička dijagnoza za roditelje koji ne bi imali koristi od preimplantacijske dijagnoze zbog njihove religije ili negativnog stava prema odbacivanju embrija. PEGD sekvencira genom embriona, koji će proizvesti dva roditelja ako bi začeli dijete. Ako porodica ima historiju Sandhoffove bolesti, preporučuje se da im se sekvencira genom, kako bi se osiguralo da nisu nositelji ili da se sekvencira genom njihovog djeteta.[12]

Tipovi

uredi

Postoje tri tipa Sandhoffove bolesti: klasična dojenačka, mladalačka i kasnopojavna kod odraslih.[13] Svaki oblik je klasifikovan prema težini simptoma kao i prema dobi u kojoj ih pacijent ispoljava.[14]

  • Klasični dojenački oblik bolesti klasificira se prema razvoju simptoma bilo kada u dobi od 2 – 9 mjeseci. To je najčešći i najteži od svih oblika i dovodi do smrti prije nego što pacijent navrši tri godine.[15] Dojenčad s ovim poremećajem obično izgledaju normalno do dobi od 3 – 6 mjeseci, kada se razvoj usporava i mišići koji se koriste za kretanje slabe. Pogođena beba gube motorine vještine, kao što su prevrtanje, sjedenje i puzanje. Kako bolest napreduje, kod novorođenčadi se javljaju napadi, gubitak vida i sluha, demencija i paraliza. Za ovaj poremećaj karakteristična je abnormalnost očiji zvana trešnjastocrvena pjega, koja se može identifikovati pregledom oka. Neka dojenčad sa Sandhoffovom bolešću mogu imati uvećane organe (organomegalija) ili abnormalnosti kostiju. Djeca sa teškim oblikom ovog poremećaja obično žive samo do ranog djetinjstva.
  • Mladalački oblik bolesti pokazuje simptome od 3 –10 godina, iako dijete obično umire do svoje 15. godine, moguće je da će živjeti duže ako je pod stalnom brigom.[16] Simptomi uključuju autizam, ataksiju, regresiju motorinih vještina, zgrčenost i poremećaje učenja.[17]
  • Kasnopojavni oblik, kod odraslih, klasificira se prema pojavi kod starijih osoba i ima uticaj na motornu funkciju ovih osoba. Još nije poznato hoće li Sandhoffova bolest uzrokovati smanjenje njihovog životnog vijeka.[6]

Liječenje

uredi

Sandhoffova bolest još nema nikakav standardni tretman i nema lijeka. Međutim, osobi koja pati od ove bolesti potrebna je pravilna prehrana, hidratacija i održavanje čistih disajnih puteva. Da bi se smanjili neki simptomi koji se mogu javiti kod Sandhoffove bolesti, pacijent može uzimati antikonvulzive za liječenje napada ili lijekove za respiratorne infekcije, te konzumirati preciznu dijetu koja se sastoji od pirea zbog poteškoća s gutanjem. Dojenčad sa ovom bolešću obično umiru u dobi do tri godine zbog respiratornih infekcija. Pacijent mora biti pod stalnim nadzorom jer može patiti od aspiracije ili mu nedostaje sposobnost da se promijeni protok iz prolaza u pluća u odnosu na želudac i njihova pljuvačka putuje do pluća uzrokujući bronhopneumoniju. Pacijent također nema sposobnost kašljanja i stoga mora biti podvrgnut tretmanu protresanja tijela kako bi se uklonila sluz iz plućne sluznice. Pacijentima se također daju lijekovi za ublažavanje simptoma uključujući napade.

Testira se nekoliko tretmana uključujući N-butil-deoksinojirimicin na miševima, kao i tretman matičnim ćelijama kod ljudi i druge medicinske tretmane koji regrutuju testirane pacijente.[11] Studija Sandhoffove bolesti koja pokazuje dokaz principa genske terapije u sistemu ljudskog modela pomoću CRISPR-a i korekcije virusnih gena daje šansu za klinička ispitivanja za izliječenje bolesti. Ultra rijetka pojava glavna je prepreka koju treba savladati za klinička ispitivanja.[18][19]

Historija

uredi
 
Sfingolipidoze

Sandhoffova bolest je jedan od nekoliko oblika onoga što je ranije bilo poznato kao amaurotski idiotizam. Ovu nasljednu bolest karakterizira nakupljanje ćelija koje sadrže lipide u unutrašnjosti i u nervnom sistemu, mentalna invalidnost i oštećenje vida ili sljepoća. Hemijska i enzimska analiza različitih pacijenata sa amaurotskom idiotijom koju je uradio Konrad Sandhoff (1939 –), njemački biohemičar, dovela je do identifikacije nekoliko biohemijski različitih bolesti: Prvi biohemijski opis GM1-gangliozidoze u 1963.,[20] Sandhoffova bolest 1968.,[1] Tay-Sachs-Disease,[2][21] AB varijanta GM2-gangliosidoze[2][22] and the B1-variant of GM2-gangliosidosis.[23]

Molekulski defekt Sandhoffove bolesti otkriven je kada je Konrad Sandhoff proučavao biohemiju sfingolipida i gangliozida u laboratoriji prof. Horsta Jatzkewitza (1912–2002), njemačkog biohemičara (Max-Planck-Institut za psihijatriju, Minhen). Oktobra 1966. dobio je duboko smrznuti obdukcijski materijal iz dojenačkog slučaja sa amaurotskim idiotizmom. Analiza glikolipida ubrzo je pokazala razlike u odnosu na sve ranije proučavane slučajeve. Osim neuronskog skladištenja GM2, skladištenje GA2 je bilo mnogo izraženije, a za razliku od svih do sada proučavanih slučajeva Tay-Sachsove bolesti, globozid akumuliran u visceralnim organima i, što je najvažnije, aktivnost heksozaminidaze je skoro potpuno izostala. Bolest koja uzrokuje nedostatak katabolitkog enzima heksozaminidaze dokazana je sa četiri različita supstrata (p-nitrofenil-β-DN-acetilglukozaminid, p-nitrofenil-β-DN-acetilgalaktozaminid, glikolipid [3H]GA2 i [3H]globozid) u i objavljen 1968.[1]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ a b c d e Sandhoff K, Andreae U, Jatzkewitz H (mart 1968). "Deficient hexosaminidase activity in an exceptional case of Tay-Sachs disease with additional storage of kidney globoside in visceral organs". Life Sci. 7 (6): 283–8. doi:10.1016/0024-3205(68)90024-6. PMID 5651108.
  2. ^ a b c Sandhoff K (august 1969). "Variation of beta-N-acetylhexosaminidase-pattern in Tay-Sachs disease". FEBS Lett. 4 (4): 351–354. doi:10.1016/0014-5793(69)80274-7. PMID 11947222. S2CID 84542601.
  3. ^ Pilz H, Müller D, Sandhoff K, ter Meulen V (septembar 1968). "Tay-Sachssche Krankheit mit Hexosaminidase-Defekt (Klinische, morphologische und biochemische Befunde bei einem Fall mit viszeraler Speicherung von Nierenglobosid)". Dtsch Med Wochenschr. 93 (39): 1833–9. doi:10.1055/s-0028-1110836. PMID 5679107.
  4. ^ Harzer K, Sandhoff K, Schall H, Kollmann F (novembar 1971). "Enzymatische Untersuchungen im Blut von Überträgern einer Variante der Tay-Sachsschen Erkrankung (Variante 0)". Klin Wochenschr. 49 (21): 1189–91. doi:10.1007/bf01732464. PMID 5124584. S2CID 1735733.
  5. ^ OMIM: Sandhoff Disease -268800
  6. ^ a b c d Gomez-Lira M, Sangalli A, Mottes M, Perusi C, Pignatti PF, Rizzuto N, Salviati A (1995). "A common β hexosaminidase gene mutation in adult Sandhoff disease patients". Human Genetics. 96 (4): 417–422. doi:10.1007/bf00191799. PMID 7557963. S2CID 39688704.
  7. ^ a b "Introduction to Sandhoff Disease". The Medical Biochemistry Page. Pristupljeno 3. 5. 2009.
  8. ^ "Sandhoff Disease". Genetics Home Reference. Pristupljeno 3. 5. 2009.
  9. ^ "Symptoms of Sandhoff Disease". Medical Books Excerpts. Lippincott Williams & Wilkin. 2008.
  10. ^ Lowden JA, et al. (1978). "Carrier detection in Sandhoff disease". American Journal of Human Genetics. 30 (1): 338–345. PMC 1685463. PMID 414620.
  11. ^ a b "Lysosomal Diseases Testing Laboratory". Department of Neurology Jefferson Hospital. Arhivirano s originala, 10. 4. 2009. Pristupljeno 3. 5. 2009.
  12. ^ Kuliev A, Rechitsky S, Laziuk K, Verlinsky O, Tur-Kaspa I, Verlinsky Y (2006). "Pre-Embryonic diagnosis for Sandhoff Disease". Reproductive BioMedicine Online. 12 (3): 328–333. doi:10.1016/S1472-6483(10)61005-X. PMID 16569321.
  13. ^ Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D, Casentini C (april 2002). "Tay-Sachs and Sandhoff diseases: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper: retrospective diagnoses in newborn-screening cards". Clinica Chimica Acta. 318 (1–2): 133–7. doi:10.1016/S0009-8981(02)00002-5. PMID 11880123.
  14. ^ Zhang, Zhi-Xin; Nobuaki Wakamatsu; Emilie H. Mulesi; George H. Thomasi; Roy A. Gravel (1994). "Impact of premature stop codons on mRNA levels in infantile Sandhoff disease". Human Molecular Genetics. 3 (1): 139–145. doi:10.1093/hmg/3.1.139. PMID 8162015.
  15. ^ "From a parents perspective: Parents view of Sandhoff". sandhoffdisease.webs.com. Arhivirano s originala, 29. 1. 2009. Pristupljeno 3. 5. 2009.
  16. ^ Hendriksz CJ, Corry PC, Wraith JE, Besley GT, Cooper A, Ferrie CD (2004). "Juvenile Sandhoff disease-Nine New Cases and a review of the literature". Journal of Inherited Metabolic Disease. 27 (2): 241–9. doi:10.1023/B:BOLI.0000028777.38551.5a. PMID 15159655. S2CID 41447979.
  17. ^ Karbani, Gulshan A (15. 5. 2012). "Genetic Counselling: Consanguinity and Cultural Expectations". eLS. doi:10.1002/9780470015902.a0006179.pub2. ISBN 978-0470016176. Parametar |title= nedostaje ili je prazan (pomoć)
  18. ^ Allende, Maria L.; Cook, Emily K.; Larman, Bridget C.; Nugent, Adrienne; Brady, Jacqueline M.; Golebiowski, Diane; Sena-Esteves, Miguel; Tifft, Cynthia J.; Proia, Richard L. (22. 1. 2018). "Cerebral organoids derived from Sandhoff disease induced pluripotent stem cells exhibit impaired neurodifferentiation". Journal of Lipid Research (jezik: engleski). 59 (3): 550–563. doi:10.1194/jlr.M081323. ISSN 0022-2275. PMC 5832932. PMID 29358305. Arhivirano s originala, 23. 2. 2018. Pristupljeno 10. 1. 2022.
  19. ^ "Sandhoff disease study shows proof of principle for gene therapy - Scienmag: Latest Science and Health News". Scienmag: Latest Science and Health News (jezik: engleski). 22. 2. 2018. Arhivirano s originala, 24. 2. 2018. Pristupljeno 23. 2. 2018.
  20. ^ Jatzkewitz H, Sandhoff K (juni 1963). "On a biochemically special form of infantile amaturotic idiocy". Biochim Biophys Acta. 70: 354–6. doi:10.1016/0006-3002(63)90764-9. PMID 13957544.
  21. ^ Okada S, O'Brien JS (august 1969). "Tay-Sachs disease: generalized absence of a beta-D-N-acetylhexosaminidase component". Science. 165 (894): 698–700. Bibcode:1969Sci...165..698O. doi:10.1126/science.165.3894.698. PMID 5793973. S2CID 8473726.
  22. ^ Conzelmann E, Sandhoff K (august 1978). "AB variant of infantile GM2 gangliosidosis: deficiency of a factor necessary for stimulation of hexosaminidase A-catalyzed degradation of ganglioside GM2 and glycolipid GA2". Proc Natl Acad Sci U S A. 75 (8): 3979–83. Bibcode:1978PNAS...75.3979C. doi:10.1073/pnas.75.8.3979. PMC 392913. PMID 99746.
  23. ^ Kytzia HJ, Hinrichs U, Maire I, Suzuki K, Sandhoff K (1983). "Variant of GM2-gangliosidosis with hexosaminidase A having a severely changed substrate specificity". EMBO J. 2 (7): 1201–5. doi:10.1002/j.1460-2075.1983.tb01567.x. PMC 555256. PMID 6226523.

Ovaj članak uključuje tekst iz javnog domena sa The U.S. Nacionalne medicinske biblioteke SAD

Vanjski linkovi

uredi
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Sandhoffova_bolest&oldid=3590646"