SCN4A
Podjedinica alfa proteinskog tipa 4 natrijevog kanala je protein koji je kod ljudi kodiran genom SCN4A.[5][6][7][8]
Nav1.4 naponski natrijski kanal kodiran je genom SCN4A. Mutacije u genu povezane su sa hipokalemijskom periodičnom paralizom, hiperkalemijskom periodičnom paralizom, paramyotonia congenita i miotonijom otežanom kalijem.
Dužina polipeptidnog lanca je 1.836 aminokiselina, a molekulska težina 208.061 Da.[9]
Aminokiselinska sekvenca
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MARPSLCTLV | PLGPECLRPF | TRESLAAIEQ | RAVEEEARLQ | RNKQMEIEEP | ||||
| ERKPRSDLEA | GKNLPMIYGD | PPPEVIGIPL | EDLDPYYSNK | KTFIVLNKGK | ||||
| AIFRFSATPA | LYLLSPFSVV | RRGAIKVLIH | ALFSMFIMIT | ILTNCVFMTM | ||||
| SDPPPWSKNV | EYTFTGIYTF | ESLIKILARG | FCVDDFTFLR | DPWNWLDFSV | ||||
| IMMAYLTEFV | DLGNISALRT | FRVLRALKTI | TVIPGLKTIV | GALIQSVKKL | ||||
| SDVMILTVFC | LSVFALVGLQ | LFMGNLRQKC | VRWPPPFNDT | NTTWYSNDTW | ||||
| YGNDTWYGNE | MWYGNDSWYA | NDTWNSHASW | ATNDTFDWDA | YISDEGNFYF | ||||
| LEGSNDALLC | GNSSDAGHCP | EGYECIKTGR | NPNYGYTSYD | TFSWAFLALF | ||||
| RLMTQDYWEN | LFQLTLRAAG | KTYMIFFVVI | IFLGSFYLIN | LILAVVAMAY | ||||
| AEQNEATLAE | DKEKEEEFQQ | MLEKFKKHQE | ELEKAKAAQA | LEGGEADGDP | ||||
| AHGKDCNGSL | DTSQGEKGAP | RQSSSGDSGI | SDAMEELEEA | HQKCPPWWYK | ||||
| CAHKVLIWNC | CAPWLKFKNI | IHLIVMDPFV | DLGITICIVL | NTLFMAMEHY | ||||
| PMTEHFDNVL | TVGNLVFTGI | FTAEMVLKLI | AMDPYEYFQQ | GWNIFDSIIV | ||||
| TLSLVELGLA | NVQGLSVLRS | FRLLRVFKLA | KSWPTLNMLI | KIIGNSVGAL | ||||
| GNLTLVLAII | VFIFAVVGMQ | LFGKSYKECV | CKIALDCNLP | RWHMHDFFHS | ||||
| FLIVFRILCG | EWIETMWDCM | EVAGQAMCLT | VFLMVMVIGN | LVVLNLFLAL | ||||
| LLSSFSADSL | AASDEDGEMN | NLQIAIGRIK | LGIGFAKAFL | LGLLHGKILS | ||||
| PKDIMLSLGE | ADGAGEAGEA | GETAPEDEKK | EPPEEDLKKD | NHILNHMGLA | ||||
| DGPPSSLELD | HLNFINNPYL | TIQVPIASEE | SDLEMPTEEE | TDTFSEPEDS | ||||
| KKPPQPLYDG | NSSVCSTADY | KPPEEDPEEQ | AEENPEGEQP | EECFTEACVQ | ||||
| RWPCLYVDIS | QGRGKKWWTL | RRACFKIVEH | NWFETFIVFM | ILLSSGALAF | ||||
| EDIYIEQRRV | IRTILEYADK | VFTYIFIMEM | LLKWVAYGFK | VYFTNAWCWL | ||||
| DFLIVDVSII | SLVANWLGYS | ELGPIKSLRT | LRALRPLRAL | SRFEGMRVVV | ||||
| NALLGAIPSI | MNVLLVCLIF | WLIFSIMGVN | LFAGKFYYCI | NTTTSERFDI | ||||
| SEVNNKSECE | SLMHTGQVRW | LNVKVNYDNV | GLGYLSLLQV | ATFKGWMDIM | ||||
| YAAVDSREKE | EQPQYEVNLY | MYLYFVIFII | FGSFFTLNLF | IGVIIDNFNQ | ||||
| QKKKLGGKDI | FMTEEQKKYY | NAMKKLGSKK | PQKPIPRPQN | KIQGMVYDLV | ||||
| TKQAFDITIM | ILICLNMVTM | MVETDNQSQL | KVDILYNINM | IFIIIFTGEC | ||||
| VLKMLALRQY | YFTVGWNIFD | FVVVILSIVG | LALSDLIQKY | FVSPTLFRVI | ||||
| RLARIGRVLR | LIRGAKGIRT | LLFALMMSLP | ALFNIGLLLF | LVMFIYSIFG | ||||
| MSNFAYVKKE | SGIDDMFNFE | TFGNSIICLF | EITTSAGWDG | LLNPILNSGP | ||||
| PDCDPNLENP | GTSVKGDCGN | PSIGICFFCS | YIIISFLIVV | NMYIAIILEN | ||||
| FNVATEESSE | PLGEDDFEMF | YETWEKFDPD | ATQFIAYSRL | SDFVDTLQEP | ||||
| LRIAKPNKIK | LITLDLPMVP | GDKIHCLDIL | FALTKEVLGD | SGEMDALKQT | ||||
| MEEKFMAANP | SKVSYEPITT | TLKRKHEEVC | AIKIQRAYRR | HLLQRSMKQA | ||||
| SYMYRHSHDG | SGDDAPEKEG | LLANTMSKMY | GHENGNSSSP | SPEEKGEAGD | ||||
| AGPTMGLMPI | SPSDTAWPPA | PPPGQTVRPG | VKESLV |
Funkcija
urediNatrijevi naponski kanali su transmembranski glikoproteinski kompleksi koji se sastoje od velike alfa podjedinice sa 24 transmembranska domena i jedne ili više regulatornih beta podjedinica. Odgovorni su za stvaranje i širenje akcijskih potencijala u neuronima i mišićima. Ovaj gen kodira jednog člana porodice gena alfa podjedinice natrijevog kanala. Eksprimira se u skeletnim mišićima, a mutacije ovog gena povezane su s nekoliko poremećaja miotonije i periodične paralize.[8]
Klinički značaj
urediPeriodična paraliza
urediU hipokalemiji periodične paralize, mutirani senzor napona čine argininski ostaci Nav1.4. Senzor napona sadrži S4 alfa-heliksa svakog od četiri proteinska transmembranskog domena (I-IV) i sadrži ostatke baze koji omogućavaju ulazak samo pozitivnih natrijevih iona pri odgovarajućim naponima membrane, blokiranjem ili otvaranjem pore kanala. U pacijenata s ovim mutacijama, kanal ima smanjenu ekscitabilnost, a signali iz centralnog živčanog sistema nisu u stanju depolarizirati mišiće. Kao rezultat, mišić se ne može efikasno kontrahirati, što uzrokuje paralizu. Stanje je hipokalemijsko jer će niska koncentracija vanćelijslih kalijevih iona dovesti do brže ponovne polarizacije mišića do potencijala mirovanja, pa čak i ako se dogodi provodljivost kalcija, to se ne može održati. Teže je doseći prag kalcija na kojem se mišić može stezati, pa čak i ako se to postigne, vjerojatnije je da će se mišić opustiti. Zbog toga bi se smanjila mogućnost ako se koncentracije kalijevih iona održavaju na visokom nivou.[10][11]
U hiperkalemijskoj periodičnoj paralizi javljaju se mutacije u ostacima između transmembranskih domena III i IV, koje čine kapiju brze inaktivacije Nav1.4. Mutacije su također pronađene na citoplazmatskim petljama između S4 i S5 heliksnog domena II, III i IV, koji su mjesta vezanja vrata za inaktivaciju.[12][13]
U pacijenata s njima kanal se ne može inaktivirati, održava se provodljivost natrija i mišić ostaje trajno kontrahiran. Budući da je krajnja motorna ploča depolarizirana, daljnji signali za stezanje nemaju učinka (paraliza). Stanje je hiperkalemijsko jer će visoka vanćelijska koncentracija kalijevih iona učiniti još nepovoljnije uvjete da kalij napusti ćeliju, kako bi repolarizirao kanal na potencijal mirovanja, a to dodatno produžava provodljivost natrija i održava mišiće kontraktiranim. Stoga bi se ozbiljnost stanja smanjila ako se vanćelijske (serumske) koncentracije kalijevih iona održavaju na niskom nivou.[11]
Miotonija
urediIste mutacije uzrokuju miotoniju i paralizu, ali razlika između ovih fenotipova ovisi o nivou natrijeve struje koja traje. Ako provodljivost fluktuira ispod praga napona za Nav 1,4, tada će se natrijevi kanali na kraju moći zatvoriti i ponovo depolarizirati. Dakle, mišić ostaje kontraktiran duže nego što je normalno (miotonija), ali će se opustiti i moći će se ponovo kontrahirati u kratkom periodu. Ako se provodljivost smiri u stabilnom stanju s otvorenom natrijevom poraom i ne može se inaktivirati, tada se mišić uopće ne može opustiti i kontrola motornih funkcija je potpuno izgubljena (paraliza).
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000007314 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000001027 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Ptacek LJ, Trimmer JS, Agnew WS, Roberts JW, Petajan JH, Leppert M (Oct 1991). "Paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis map to the same sodium-channel gene locus". Am J Hum Genet. 49 (4): 851–4. PMC 1683172. PMID 1654742.
- ^ Ptacek LJ, George AL Jr, Griggs RC, Tawil R, Kallen RG, Barchi RL, Robertson M, Leppert MF (Jan 1992). "Identification of a mutation in the gene causing hyperkalemic periodic paralysis". Cell. 67 (5): 1021–7. doi:10.1016/0092-8674(91)90374-8. PMID 1659948. S2CID 12539865.
- ^ Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (Dec 2005). "International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels". Pharmacol Rev. 57 (4): 397–409. doi:10.1124/pr.57.4.4. PMID 16382098. S2CID 7332624.
- ^ a b "Entrez Gene: SCN4A sodium channel, voltage-gated, type IV, alpha subunit".
- ^ "UniProt, P35499". Pristupljeno June 17, 2021.
- ^ Rüdel R, Lehmann-Horn F, Ricker K, Küther G (februar 1984). "Hypokalemic periodic paralysis: in vitro investigation of muscle fiber membrane parameters". Muscle & Nerve. 7 (2): 110–20. doi:10.1002/mus.880070205. PMID 6325904. S2CID 25705002.
- ^ a b Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F (august 2005). "Muscle channelopathies and critical points in functional and genetic studies". The Journal of Clinical Investigation. 115 (8): 2000–9. doi:10.1172/JCI25525. PMC 1180551. PMID 16075040.
- ^ Rojas CV, Wang JZ, Schwartz LS, Hoffman EP, Powell BR, Brown RH (decembar 1991). "A Met-to-Val mutation in the skeletal muscle Na+ channel α-subunit in hyperkalaemic periodic paralysis". Nature. 354 (6352): 387–9. doi:10.1038/354387a0. PMID 1659668. S2CID 4372717.
- ^ Bendahhou S, Cummins TR, Kula RW, Fu YH, Ptácek LJ (april 2002). "Impairment of slow inactivation as a common mechanism for periodic paralysis in DIIS4-S5". Neurology. 58 (8): 1266–72. doi:10.1212/wnl.58.8.1266. PMID 11971097. S2CID 10412539.
Dopunska literatura
uredi- Ackerman MJ, Clapham DE (1997). "Ion channels--basic science and clinical disease". N. Engl. J. Med. 336 (22): 1575–86. doi:10.1056/NEJM199705293362207. PMID 9164815.
- Wang JZ, Rojas CV, Zhou JH, et al. (1992). "Sequence and genomic structure of the human adult skeletal muscle sodium channel alpha subunit gene on 17q". Biochem. Biophys. Res. Commun. 182 (2): 794–801. doi:10.1016/0006-291X(92)91802-W. PMID 1310396.
- Ptacek LJ, Tawil R, Griggs RC, et al. (1992). "Linkage of atypical myotonia congenita to a sodium channel locus". Neurology. 42 (2): 431–3. doi:10.1212/wnl.42.2.431. PMID 1310531. S2CID 12480.
- McClatchey AI, Van den Bergh P, Pericak-Vance MA, et al. (1992). "Temperature-sensitive mutations in the III-IV cytoplasmic loop region of the skeletal muscle sodium channel gene in paramyotonia congenita". Cell. 68 (4): 769–74. doi:10.1016/0092-8674(92)90151-2. PMID 1310898. S2CID 31831830.
- George AL, Komisarof J, Kallen RG, Barchi RL (1992). "Primary structure of the adult human skeletal muscle voltage-dependent sodium channel". Ann. Neurol. 31 (2): 131–7. doi:10.1002/ana.410310203. PMID 1315496. S2CID 37892568.
- Ptácek LJ, George AL, Barchi RL, et al. (1992). "Mutations in an S4 segment of the adult skeletal muscle sodium channel cause paramyotonia congenita". Neuron. 8 (5): 891–7. doi:10.1016/0896-6273(92)90203-P. PMID 1316765. S2CID 41160865.
- McClatchey AI, McKenna-Yasek D, Cros D, et al. (1993). "Novel mutations in families with unusual and variable disorders of the skeletal muscle sodium channel". Nat. Genet. 2 (2): 148–52. doi:10.1038/ng1092-148. PMID 1338909. S2CID 12492661.
- McClatchey AI, Lin CS, Wang J, et al. (1993). "The genomic structure of the human skeletal muscle sodium channel gene". Hum. Mol. Genet. 1 (7): 521–7. doi:10.1093/hmg/1.7.521. PMID 1339144.
- Rojas CV, Wang JZ, Schwartz LS, et al. (1992). "A Met-to-Val mutation in the skeletal muscle Na+ channel alpha-subunit in hyperkalaemic periodic paralysis". Nature. 354 (6352): 387–9. doi:10.1038/354387a0. PMID 1659668. S2CID 4372717.
- George AL, Ledbetter DH, Kallen RG, Barchi RL (1991). "Assignment of a human skeletal muscle sodium channel alpha-subunit gene (SCN4A) to 17q23.1-25.3". Genomics. 9 (3): 555–6. doi:10.1016/0888-7543(91)90425-E. PMID 1851726.
- Fontaine B, Khurana TS, Hoffman EP, et al. (1990). "Hyperkalemic periodic paralysis and the adult muscle sodium channel alpha-subunit gene". Science. 250 (4983): 1000–2. doi:10.1126/science.2173143. PMID 2173143.
- Plassart E, Reboul J, Rime CS, et al. (1994). "Mutations in the muscle sodium channel gene (SCN4A) in 13 French families with hyperkalemic periodic paralysis and paramyotonia congenita: phenotype to genotype correlations and demonstration of the predominance of two mutations". Eur. J. Hum. Genet. 2 (2): 110–24. doi:10.1159/000472351. PMID 8044656. S2CID 7672692.
- Ptáĉek LJ, Tawil R, Griggs RC, et al. (1994). "Sodium channel mutations in acetazolamide-responsive myotonia congenita, paramyotonia congenita, and hyperkalemic periodic paralysis". Neurology. 44 (8): 1500–3. doi:10.1212/wnl.44.8.1500. PMID 8058156. S2CID 28470701.
- Heine R, Pika U, Lehmann-Horn F (1993). "A novel SCN4A mutation causing myotonia aggravated by cold and potassium". Hum. Mol. Genet. 2 (9): 1349–53. doi:10.1093/hmg/2.9.1349. PMID 8242056.
- Lerche H, Heine R, Pika U, et al. (1994). "Human sodium channel myotonia: slowed channel inactivation due to substitutions for a glycine within the III-IV linker". J. Physiol. 470: 13–22. doi:10.1113/jphysiol.1993.sp019843. PMC 1143902. PMID 8308722.
- George AL, Iyer GS, Kleinfield R, et al. (1993). "Genomic organization of the human skeletal muscle sodium channel gene". Genomics. 15 (3): 598–606. doi:10.1006/geno.1993.1113. PMID 8385647.
- Ptacek LJ, Gouw L, Kwieciński H, et al. (1993). "Sodium channel mutations in paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis". Ann. Neurol. 33 (3): 300–7. doi:10.1002/ana.410330312. PMID 8388676. S2CID 33366273.