Regeneracija kod čovjeka

Regeneracija kod ljudi je ponovni rast izgubljenih tkiva ili organa, kao odgovor na ozljede. Ovo nije isto što i zarastanje rana, što uključuje zatvaranje ozljede „na licu mjesta“ i pojavu ožiljka. Neka tkiva, kao što su koža i veliki organi, uključujući i jetru ponovo dorastu sasvim lahko, a za druge se mislilo da imaju malo ili nimalo kapacitet za regeneraciju. Međutim, novija istraživanja, posebno u srca i pluća, ukazuje na to da postoji nada za različita tkiva i organe da na kraju postanu regeneracijski sposobni.

Historija

Osnovi

Normalna ontogenetska promjenljivost čovjeka počiva na sposobnostima organizma da tokom prenatalnog i postnatalnog razvoja formira sve organske i funkcijske sustave koji su karakteristični za ljudsku vrstu. Medutim, pošto ljudski život ne protiče u apsolutno bezbjednim i sterilnim uvjetima ("pod staklenim zvonom"), tako stvorene, prvoformirane originalne tjelesne strukture trajno su izložene raznorodnim fizičim, hemijskim i biološkim uticajima, koji mogu izazvati različite oblike i razmjere fizičkih oštećenja. Osim toga, i u normalnim životnim aktivnostima, habaju se i troše odredene ćelijske strukture, tkiva i organi. Zato su za održavanje organizacijske i funkcijsk cjelovitosti i postojanosti organizma od izuzetnog značaja njegove sposobnosti održavanja postojećih i obnavljanja i nadomještanja izgubljenih dijelova i funkcija. Iako su te sposobnosti, u odnosu na neke životinjske vrste, veoma ograničene i neravnomjerno rasporedene po različitim tkivima i organima, bez njih ljudski organizam ne bi mogao opstati ni u redovnim uvjetima, ni u vanrednim okolnostima narušavanja njegove cjelovitosti. Pojave i procesi održavanja postojećih, te popravljanja oštećenih i obnavljanja (nadomještanja) izgubljenih tjelesnih struktura vezane su za različite oblike i razmjere regeneracije (obnavljanja izgubljenih dijelova).

Prema porijeklu i prirodi ostećenja i njihovom obimu, "popravljanje" i nadomještanje molekula, ćelija, tkiva i organa se svrstava u tri osnovna vida regeneracije:

• fiziološka regeneracija (održavanje normalnog stanja),
• reparativna regeneracija ili reparacija (zarastanje rana) i
• regeneracija organa (obnavljanje - zamjena izgubljenih dijelova tkiva).

Fizioloska regeneracija je posebno karakteristična za ćelijske strukture, ćelije i tkiva koja se relativno brzo troše i u normalnim životnim uvjetima (popravljanje oštecenih dijelova molekula DNK, obnavljanje pokožice, crijevnog i materničnog epitela, eritrocita itd.). Tako, npr., nakon ulaska u cirkulaciju iz koštane srži, u kojoj se stvaraju, eritrociti žive prosječno oko 120 dana. Da bi se nadoknadio njihov prirodni gubitak, tj. njihov broj u jedinici zapremine krvi održa normalnom nivou, u redovnim okolnostima ljudski organizam mjesecno proizvede oko 1250 cm3 nove krvi. Međutim, nakon jakog krvarenja, ova brzina produkcije eritrocita može se i učetverostručiti.

Reparativna regeneracija ili reparacija (lat. reparare = popraviti, nadoknaditi) ljudskog organizma ogleda se u pojavi da većina tkiva, u većoj iii manjoj mjeri, ima sposobnost "popravljanja" oštećenih dijelova i funkcija. Po tome je poznata ikao traumatska regeneracija (grč. trauma = rana, ozljeda). Na osnovu vlastitog iskustva, nije teško zapaziti da izgubljeni ili ozlijeđeni dio kože relativno brzo i naoko jednostavno zarasta i nadomješta se. Međutim, kada je riječ o nekim drugim tkivima, među kojima su i krvni sudovi i periferni nervi, proces prirastanja prekida i zacjeljivanja rana je kompliciraniji, dugotrajniji i neizvjesniji.

Nepovrijeđena tkiva se kod ljudi vremenom prirodno regeneriraju; sama po sebi (po defaultu) ova tkiva imaju na raspolaganju nove ćelija za zamjenu potrošenin ćelija. Na primjer, tijelo obnavlja pune kosti u roku od 10 godina, dok se neozlijeđeno tkivo kože regenerira u roku od dvije sedmice. Nakon oštećenja tkiva, tijelo obično ima drugačiji odgovor, kao reagiranje u vanrednim situacijama. Tada se obično uključuje izgradnja stupnja tkivnog ožiljka u vremenskom periodu koji je duži od regenerativnog odgovora, što je dokazano i kliničkim posmatranjima.

Postoje, međutim, neki ljudski organe i tkiva koji regeneriraju, ali ne samo kao ožiljak, koji se javlja kao posljedica povrede. To uključuje jetru, prste i endometrij. Više informacija je sada poznato u vezi sa pasivnim zamjenama tkiva u ljudskom tijelu, kao i priroda matičnih ćelija. Napredak u istraživanju omogućili su izazvane regeneracije mnogih tkiva i organa nego što se mislilo da je moguće. Cilj ovih tehnika je da se u bliskoj budućnosti iskoriste za regeneraciju bilo kojeg tkiva u ljudskom tijelu.

Regeneracija materijalima

Generalno, kod ljudi, in vivo, mog regenerirati oštećena tkiva u ograničenom obimu. Maksimalna inducirana difuziju regeneracije, u 2009. godini, bila je približno 1 cm, čime je postignut standard regeneracijske distance, izazvane upotrebom materijala koji bi mogli da premoste ranu; ovaj materijal pretežno izazvan regenerativnim ćelijeama koje teku preko jaza na rani, pri čemu se ona degradira. Ova tehnologija je prvi put upotrijebljena unutar prekinutog mokrovoda, 1996. U 2012. godini, koristeći materijale, puni ureter je obnovljen i in vivo.

Regeneracija 3D štampanjem

U 2009. Godini izvršena je regeneracija šupljih organa i tkiva s velikom udaljenošću difuzije, što je bio malo veći izazov. Zato su za ovaj postupak tkiva morala biti regenerirana unutar laboratorija, upotrebom 3D štampača. Uz tiskanje tkiva, do 2012. godine, bila su prihvaćena četiri standarda razine regenerativne složenosti koji su priznati u raznim akademskim institucijama:

1. tkiva kao koža je najjednostavniji za obnavljanje;
2. cjevaste strukture, kao što su krvni sudovi;
3. šupalje necjevaste strukture;
4. solidni organi, čvrste organi, koji su bili daleko najsloženiji za obnovu, zbog prokrvljenosti.

U 2012. godini, u roku od 60 dana, bilo je moguće, unutar laboratorija, da raste tkivo veličine pola poštanske marke do veličine nogometnog igrališta. Većina tipova ćelija može se uzgajati i umnožavati i izvan tijela, izuzi,ajući jetru, nerve i pankreas, jer su za ove vrste tkiva potrebne populacije matičnih ćelija. Prvi organ koji je ikad induciran i laboratorijski napravljen bila je bešika (mokraćni mjehur), 1999. U 2014., 3D pisačem su regenerirania tkiva različitih organa, uključujući mjehur, mišiće, vaginu, penis i timus. U 2015. Istraživači su razvili dokaze principa biolimba (regeneracije udova) unutar laboratorija. Također procjenjuju da će za to biti potrebno još najmanje deset godina za bilo koje testiranje takvih udova kod ljudi, sa potpuno funkcionalnom kožom, mišićima, krvnim sudovima i kostima.

Prirodna regeneracija dodataka i organa

Endometrij

U endometriju, nakon procesa raspada putem menstruacijskog ciklusa, brzo se ponovno epitellizira i obnavlja. Iako je kod tkiva s kontinuiranom morfologijom, kao što su nepovrijeđena mehka tkiva, potpuna regeneriraja dosljedna, endometrij je jedino ljudsko tkivo koje potpuno regenerira nakon prekida i prekida morfologije.

Prsti

Prsti koji su oštećeni gangrenom i opekotinama i kod starijih ljudi mogu ponovo regenerirati nokte i pete, nakon liječenja postoperativnih oštećenja.

U maju 1932. godine, LH McKim je objavio izvještaj u kanadskom Medical Association Journal, u kojem je opisao regeneraciju vrhova prstiju odrasle osobe nakon amputacija. U Općoj bolnici u Montrealu amputirane su distalne falange da se zaustavi širenje infekcije. U manje od mjesec dana nakon operacije, analiza X-zracima je pokazala ponovni rast kosti dok su makroskopska zapažanja pokazala ponovni rast noktiju i kože. Ovo je jedan od najstarijih snimljenih primjere regeneraciju vrhova prstiju odraslog čovjeka. Studije u 1970. su pokazale da djeci u dobi do 10 godina, nakon u nesreća, mogu ponovo izrasti vrhovi prstiju u roku od mjesec dana, pod uvjetom da njihova rane nisu zatvorene zaliscima kože – de facto tretmanom u takvim hitnim slučajevima. Oni obično neće imati otisak prsta, a ako postoji bilo koji komad nokta, on će ponovo rasti, obično u kvadratnom obliku, a ne okruglasti.

U augustu 2005. godine, Lee Spievack, u svojim ranim šezdesetim, slučajno odrezao vrh srednjeg desnog prsta, neposredno iznad prve falange. Njegov brat, koji je obavljao istraživanje regeneracije i dao mu je u prahu ekstracelularni matriks, kojeg je razvio Stephen Badylak sa McGowan instituta za regenerativnu medicinu. Spievack je pokrio ranu prahom, a vrh prsta je ponovno izrastao za u četiri sedmice. Ova vijest je objavljena u 2007.

Slična priča je prijavljen od strane CNN. Žena po imenu Deepa Kulkarni izgubila vrh malog prsta i u početku su doktori rekli da se ništa ne može učiniti. Njeno lično istraživanje i konsultacije sa nekoliko specijalista, uključujući Badylak. na kraju je rezultiralo regenerativnom terapijom i povratkom njenog prsta.

Bubrezi

Regeneracija bubrega obuhvata mnoge naprijed pominjane pojave i procese obnavljanja i nadomjestanja izgubljenih organskih dijelova i funkcija. Nakon odstranjenja jednog bubrega, pa čak i dijela drugog, poslije izvjesnog vremena dolazi do bujanja preostalog parnjaka ili njegovog sačuvanog dijela. Ta pojava se ne može dovesti u vezu sa povećanjem funkcijskog opterećenja, zbog toga što u eksperimentalnim situacijama (kod laboratorijskih životinja) u kojima se izlučevine jednog od bubrega, na pogodan operativni način, ponovo vraćaju u cirkulaciju, pomenuto bujanje, rast i regeneracija potpuno izostaju.

Regenerativne sposobnosti bubrega su nedavno potpunije istražene.

Osnovna funkcionalna i strukturna jedinica bubrega je nefron, koji se uglavnom sastoji od četiri komponente: glomerul, tubula, sabirni kanal i peritubularni kapilari. Regenerativna sposobnost sisarskih bubrega je ograničena u odnosu na onu kod nižih kičmenjaka. U sisarskih bubrega, regeneracija cjevaste komponente nakon akutne ozljede, dobro je poznata. Nedavno je regeneracija glomerula je i dokumentirana. Nakon akutne ozljede, oštećena je proksimalna tubula, a epitelne ćelije skinute se bazne membrane nefrona. Preživljele epitelne ćelije, međutim, prolaze kroz migracije, dediferencijaciju i proliferaciju, a rediferencijacijom nakon ozljede napunjuju epitelne obloge proksimalnog tubula. Nedavno je pokazano prisustvo i učešće matičnih ćelija u regeneraciji bubrega i cjevastih organa, što je za bubreg još uvijek u razvoju. Nedavne studija ispituju sposobnost matičnih stanica koštane srži da se diferenciraju u bubrežne ćelije su u nastajanju.

Kao i drugi organi, bubreg je također poznat po potpunoj regeneraciji kod nižih kičmenjaka, kao što su ribe. Neki od poznatih riba koje pokazuju izvanrednu sposobnost regeneracije bubrega su zlatne ribice, zrakaste ribe i morski psi. U ovih riba, nakon povrede ili djelimičnog uklanjanja bubrega, regenerira čitav nefron.

Jetra

Regeneracija jetre je jedan od najčesće proučavanih i najzanimljivijih oblika rasta i nadomještanja (obnavljanja) tkiva kod odraslih organizama. U eksperimentalnim uvjetima (kod laboratorijskog pacova) redovno se zapaža da se čak i obimnija odstranjenja dijelova jetre (i do 30% njene ukupne mase) nadoknade već u toku prve sedmice nakon operativnog zahvata. Odmah nakon odstranjenja dijela jetre, poćinje povećavanje volumena njenih ćelija i njihovih jedara, a mitotska aktivnost se intenzivira krajem prvog postoperativnog dana. U toku drugog dana učestalost ćelija u diobi, sa normalnih 0,001% poraste oko 3000 puta, tj. dostigne 3%, a zatim se postepeno vraća na normalu. Na taj način, za sedam dana, gotovo se potpuno nadoknadi izgubljena tkivna masa.

Ljudski jetra je posebno poznata po svojoj sposobnosti regeneracije, a sposobna je da to učini od samo jedne četvrtine njenog tkiva, zahvaljujući uglavnom unipotenciji hepatocita . Resekcija jetre može izazvati širenje preostalih hepatocita dok se ne obnovi izgubljena masa, gdje je intenzitet odgovora jetre je direktno proporcionalna masi odstranjene. Gotovo 80 godina hirurških resekcija jetre u glodara je bio vrlo koristan model za proučavanje ćelijske proliferacije.

Žlijezde

Regeneracija žlijezda je posebno zanimljiv primjer međusobnog podešavanja rasta i nadomještanja u ljudskom organizmu. Taka produkti hipofize stimuliraju rast i regeneraciju štitne žlijezde, kore nadbubreznih žlijezda i spolnih žlijezda itd. Kompenzacijski prekomjerni rast (hipertrofija) javlja se i nakon djelimičnog ili potpunog odstranjenja samo jedne od parnih žlijezda. Otklanjanje samo jedne od pljuvačnih zlijezda, npr., uočljivo stimulira bujanje preostale žlijezde - parnjaka.

Inducirana regeneracija

Danas ostoji snekoliko ljudskih tkiva koja su uspješno ili djelomično provocirana za regeneraciju. Mnogi od tih primjera spadaju u oblast regenerativne medicine, što uključuje i metode istraživanja s ciljem obnavljanja organa i tkiva, nakon povrede. Glavne strategije regenerativne medicine uključuju dediferencirajuće ozlijeđene ćelije, presađivanje matičnih ćelija, usađivanje tzv. lab-odraslih tkiva i organa i implantacijau bioartificijskih tkiva.

Bešika

U 1999. bešika je bila prvi organ sa uspješnominduciranom regeneracijom kod sedam pacijenata; od 2014. godine, regeneracija mjehura se još uvijek radi unutar pacijenta.

Srce

Kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti u svijetu, a povećan je sa 25,8% od globalnih smrtnih slučajeva u 1990., na 31,5% u 2013. To je uočeno u svim područjima svijeta, osim Afrike. Osim toga, za vrijeme tipskog infarkta miokarda (srčani udar), kako se procjenjuje, izgubi se oko milijardu srčanih ćelija. Prateći ožiljci znatno povećava rizik od po život opasnih oblika nenormalnog rada srca iliaritmije. Zato bi sposobnost prirodne regeneracije mogla imati ogroman uticaj modernu zdravstvenu zaštitu. [[Međutim, dok se nekoliko životinja oštećenja srca obnavljaju (npr. Axolotl ), sisarski kardiomiociti (ćelije srčanog mišića) se ne mogu (višestruko) razmnožavati pa oštećenje srca uzrokuje ožiljke i fibroze.

Unatoč ranijim uvjerenje da se ljudski kardiomiocitima ne generiraju kasnije u životu, nedavna studija je utvrdila da to nije slučaj. Ova studija je iskoristla testiranja nuklearne bombe za vrijeme Hladnog rata, koji je u atmosferu unio ugljik ¹⁴C , kao i u ćelije obližnjih stanovnika. Njihova DNK iz miokarda ukazuje da je kardiomiocitima usporena regeneracija po stopi od 1% godišnje u dobi od 25 godina, a u dobi od 75. godine - do 0,45% . Ovo iznosi manje od polovine originalnih kardiomiocita koji se inače prosječno zamjenjuju. Međutim, ozbiljne sumnje su iskazane u vezi sa valjanošću ovog istraživanja, uključujući adekvatnost uzoraka, kao i uzorka normalnog starenja srca.

Bez obzira na to, dalje istraživanje je provedilo da potencijal ljudska srčane regeneracije. Inhibicijom p38 MAP kinaze je utvrđeno da izaziva mitoze u kardiomiocitima odraslih sisar]a. Tretmani inhibitorima FGF1 i p38 MAP kinazom za regeneraciju srca, smanjuju ožiljke i poboljšavaju srčane funkcije u pacova sa srčanim ozljedama. Jedan od najperspektivnijih izvora za regeneraciju srca je upotreba matičnih ćelija. Pokazano na miševima da postoji populacija matičnih ćelija ili njihovih zametaka i u srcu odraslih. Ispostavilo se da se one mogu reprogramirati za diferenciranje u kardiomiocitima koji su zamijenili izgubljene za vrijeme smrti srčanog tkiva. U ljudi posebno, u "srčanom mezenhimskom sloju" su, u miokarda koji koji se obnavlja, pronađen ćelije sa prematične ćelije koje se diferenciraju u zrele ćelija srca. To što ove studije pokazuju da ljudsko srce sadrži matične ćelije koje bi potencijalno mogle biti uključene u regeneraciju srca, kada je to potrebno, a ne samo da se koriste za zamjenu potrošenih ćelija.

Gubitak miokarda zbog bolesti često dovodi do zatajenja srca. Stoga, bilo bi korisno uzeti ćelije iz drugih mjesta u srcu i nadomjestiti izgubljene. Ovo je postignuto u 2010. godini, kada su zreli srčani fibroblasti reprogramirani izravno u kardiomiocitima slične ćelije. To je učinjeno pomoću tri faktora transkripcije : GATA4 , Mef2c , i Tbx5. Srčani fibroblasti čine više od polovine svih srčanih ćelija i najčešće nisu u stanju za kontrakcije (nisu kardiogenom), ali su u stanju za spontano reprogramiranje. Značajno je da fibroblasti iz oštećenog srca ili od drugdje, mogu biti izvor funkcionalnih kardiomiocita za regeneraciju.

Jednostavno, ubrizgavanje funkcionalne srčane ćelije u oštećeno srce , samo je djelomično efikasno. U cilju postizanja više pouzdanih rezultata, strukture sastavljene od ćelija moraju biti proizvedene i onda presađene. Masumoto i njegov tim osmislili su način za proizvodnju listova kardiomiocita i vaskularne ćelije iz ljudskog iPSC . Ovi listovi su zatim presađeni u infarktno srca pacova, što je dovelo do značajnog poboljšao srčane funkcije. Prisustvo ovih listova je utvrđeno i četiri sedmice nakon toga. Istraživanje je također obuhvatilo i inženjersstvo srčanih zalistaka. Tako konstruirano tkivo srčanih zalistaka iz ljudskih ćelija su dovijeni in vitro i presađeno u model ne-ljudskih primata. Rezultati su pokazali obećavajući iznos ćelijske repopulacije čak i nakon osam sedmica, a uspjelo se u tome da nadmašuju trenutno korištenje umjetne ventile.

Pluća

Hronična opstruktivna bolest pluća (KOPB) je jedan od najraširenijih zdravstvenih prijetnji danas. To pogađa oko 239 miliona ljudi širom svijeta, što čini gotovo 5% svjetske populacije. Nakon što je ubila više od 3 miliona ljudi u 2012. godini, KOPB je bila treći najčešći uzrok smrti. Što je još gore, predviđa se da će, zbog povećanja stope pušenja i starenja stanovništva u mnogim zemljama, broj smrtnih slučajeva kao posljedice KOPB i drugih hroničnih plućnih i dalje rasti. Zato je za mogućnostima povećanja kapaciteta za regeneraciju pluća velika potražnja.

Dokazano je da ćelije koštane srži mogu biti izvor progenitornih ćelija više ćelijskih loza, a jedna studija iz 2004. Je ukazala da je jedan od ovih tipova ćelija bio uključen u regeneraciji pluća. Potencijalni izvor ćelija za regeneracija pluća je pronađena, ali, zbog napretka u podsticanju matičnih ćelija i usmjeravanje njihove diferencijacije, razvoj ovog metoda u regeneraciji pluća je još uvijek u toku. Ključ za generiranje cijelog organa in vitro je ekstracelularnog matriksa. Utvrđeno je da je, nakon pažljivog uklanjanja ćelije čitavog jednog plućnog krila, iza sebe ostavio "otisak" za ćelijsko prianjanje i diferencijaciu populacijom epitelnih ćelija uz dodatak i plućnih hondrocita To ima ozbiljne aplikacije u regenerativnoj medicini, posebno nakon što je 2012. uspješno pročišćena populacija progenitornih ćelija pluća koje su izvedene iz embrionalnih matičnih stanica. Ove se potom mogu koristiti za ponovno ćelijsko popunjavanje trodimenzionalne strukture plućnog tkiva.

U 2008. godini, uspješno je obavljena transplantacija tkiva projektiranog na dušnik u ženu od 30 godina sa završnim stadijem bronhomalacije . ECM konture je nastalo uklanjanjem ćelija i MHC antigena iz doniranog ljudskog dušnika, koji je tada bio kolonizator epitelnih ćelija i mezenhimskih hondrocita izvedenih iz matičnih ćelija kultiviranih iz ćelija primatelja. Transplantat je zamijenio levi glavni bronh i odmah profunkcionirao disajne puteva, a zadržao normalan izgled i mehaničke funkcije i nakon četiri mjeseca. Zato što je transplantat ostvaren kultivacijom ćelija primatelja, nisu stvarana anti-donator antitijela, šzto je i bez imunosupresivnih lijekova bio veliki korak ka personaliziranu plućne regeneracije. A 2010. Istraživanja su naprvila korak dalje, pomoću ECM skele za proizvodnju čitavog pluća in vitro za transplantiranje u živog pacova. To je bio ogroman skok prema regeneracija cijelih pluća i transplantaciji za ljude, uz još jedan korak naprijed sa regeneracijom pluća ne-ljudskih primata.

Cistična fibroza je još jedna bolest pluća, koja je veoma fatalna i genetički povezan sa mutacijom u genu CFTR . Pompću rastućeg specifičnog epitela pluća in vitro, postignuta je ekspresija fenotipa cistične fibroze.

Penis

Penis se uspješno regenerira u laboratorijskim uvjetima. Teže se regenerira nego koža, bešika i vagina, poglavito zbog strukturne kompleksnosti.

Kičmeni nervi

Nervi u kičmi su tkivo koje zahtijeva regeneraciju matičnim ćelijama. U 2012. godini poljski vatrogasac Darek Fidyka , sa paraplegijom kičmene moždine, prošao je kroz specijalni postupak, koji je uključivao vađenje mirisnih plaštanih ćelija (OEC). Iz Fidyka je uzet mirisni režanj i ubrizgane matične ćelije in vivo, u mjestu prethodne ozljede. Konačno je dobio osjećaj, pokret i senzacija u udovima, posebno na strani gdje su ubrizgane matične ćelije. Također je prijavio da mu se vratila seksualna funkcija. Fidyka sada može voziti i hodati na određenoj udaljenosti uz pomoć ortopedskog pomagala. Vjeruje se da je prva osoba na svijetu s oporavljenom senzornom funkcijom, nakon potpunog prekid kičmenih nerava.

Timus

Istraživači sa Univerziteta u Edinburgu, uspeli regenerati živi organ. Po arhitekturi i ekspresiji genskog profila blisko je ličio maloljetničkom timus u. Timus je jedan od prvih organa regeneriranih kod normalnih zdravih osoba.

Vagina

Između 2005. i 2008. godine četiri žene su dobile regenerisano vagine. Desetak godina nakon transplantacije, svi organi su imali normalnu funkciju i strukturu.

Također pogledajte

• Zarastanje rana
• Reprodukcija
• Rana

Vanjski linkovi

• UCI Limb Regeneration Lab Arhivirano 24. 11. 2020. na Wayback Machine