Wikipedia

Neuronska ceroidna lipofuscinoza

Neuronska ceroidna lipofuscinoza opći je naziv za porodicu od najmanje osam genetički odvojenih neurodegenerativnih lizosomskih bolesti skladištenja, koji su posljedica prekomjernog nakupljanja lipopigmenata (lipofuscina ) u tjelesnim tkivima. Ovi lipopigmenti se sastoje od masti i proteina. Njihovo ime dolazi od riječi stem "lipo–", što je varijacija na lipid i od termina "pigment" , koji se koristi jer supstance poprimaju zelenkasto-žutu boju kada se gledaju pod ultraljubičastim mikroskopom. Ovi materijali lipofuscina nakupljaju se u neuronskim ćelijama i mnogim organima, uključujući jetru, slezenu, miokard i bubrege.

Neuronska ceroidna lipofuscinoza
(NCL)
Konfokusni snimak kičmenomoždinskog motornog neurona, s obojenim lipofuscinskim granulama u plavoj u žutoj boji
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E75.4
ICD-9330.1
MedlinePlus001613
eMedicineneuro/498
MeSHD009472

Znaci i simptomi

uredi

Klasična karakterizacija grupe neurodegenerativnih, lizosomskih poremećaja skladištenja nazvanih neuronske ceroidne lipofuscinoze (NCL) je kroz progresivni, trajni gubitak motornih i psiholoških sposobnosti sa ozbiljnom unutarćelijskom akumulacijom lipofuscina,[1][2] s tim da su populacije Sjedinjenih Država i sjeverne Evrope nešto češće sa pojavom 1/10.000.[3] Četiri klasične dijagnoze koje su privukle najviše pažnje istraživača i medicinskog područja, međusobno se razlikuju prema dobi simptomatskih pojava, trajanju, ranim manifestacijama poput sljepoće ili napada i oblicima koje ima akumulacija lipofuscina.

U ranoj infantilnoj varijanti NCL (koja se naziva i INCL ili Santavuori-Haltia), probandi izgledaju normalno pri rođenju, ali rani gubitak vida sa potpunom mrežnjačom u dobi od dvije godine prvi je pokazatelj bolesti; do 3. godine života dostiže se vegetativno stanje, a do 4. godine izoelektrični encefalogrami potvrđuju smrt mozga. Kasno infantilna varijanta obično se manifestira u dobi između 2. i 4. godine, s napadima i pogoršanjem vida. Maksimalna starost prije smrti za kasnu infantilnu varijantu je 10–12 godina.[4][5][6][7] Maloljetnički NCL (JNCL, Battenova ili Spielmeyer-Vogtova bolest), s prevalencijom jedan na 100.000, obično nastaje između 4. i 10. godine života; prvi simptomi uključuju značajan gubitak vida zbog distrofije mrežnjače, s napadima, psihološkom degeneracijom i eventualnom smrću sredinom do kasnih 20-ih ili 30-ih.[8] Adultna varijanta NCL (ANCL ili Kufova bolest) manje je razumljiva i uglavnom manifestuje blaže simptome; međutim, dok se simptomi obično javljaju oko 30. godine života, smrt se obično dogodi 10 godina kasnije.

Sve mutacije povezane s ovom bolešću vezane su s genima koji su uključeni u metabolizam neuronskih sinapsi - najčešće uz ponovnu upotrebu vezikulskih proteina.

Genetika

uredi

NCL iz djetinjstva uglavnom su autosomno recesivni poremećaji; to jest, javljaju se samo kada dijete naslijedi dvije kopije oštećenog gena, po jednu od svakog roditelja. Kada oba roditelja nose jedan mutirani gen, svako od njihove djece suočava se 25% šanse za razvoj NCL-a. U isto vrijeme, svako dijete također ima 50% šanse da naslijedi samo jednu kopiju oštećenog gena. Osobe koje imaju samo jedan defektni gen poznati su kao nositelji, što znači da ne razvijaju bolest, ali gen mogu prenijeti vlastitoj djeci. Najčešće identificirane mutacije su u genu CLN3, koji se nalazi na kratkom kraku hromosoma 16 (16p12.1). Mormalna funkcija gena još nije poznata, ali rezultira transmembranskim proteinom.

NCL za odrasle može se naslijediti kao autosomno recesivni (Kufov poremećaj) ili rjeđe kao autosomno dominantni (Parryev) poremećaj. U autosomno dominantnom nasleđivanju, svi ljudi koji imaju jednu kopiju gena bolesti razvijaju bolest. Kao rezultat toga što nijedan nositelj gena nije neaktivan.

Mnogi autori NCL zajednički nazivaju Battenovom bolešću.[9]

Dijagnoza

uredi

Budući da je gubitak vida često rani znak, na NCL se prvo može posumnjati tokom pregleda oka. Očni ljekar može otkriti gubitak ćelija unutar oka, koji se javlja u tri oblika NCL-a iz djetinjstva. Međutim, budući da se takav gubitak javlja i kod drugih očnih bolesti, poremećaj ne može dijagnosticirati samo ovaj znak. Često, očni specijalista ili drugi ljekar koji sumnja na NCL može dijete uputiti neurologu, ljekaru koji se bavi bolestima mozga i nervnog sistema. Da bi dijagnosticirao NCL, neurologu su potrebne anamneza pacijenta i podaci iz različitih laboratorijskih testova.

Dijagnostički testovi koji se koriste za NCL uključuju:

  • Uzorkovanje kože ili tkiva: Ljekar može pregledati mali komadić tkiva pod mikroskopom kako bi uočio tipske NCL naslage. Te naslage nalaze se u mnogim različitim tkivima, uključujući kožu, mišiće, konjunktivu, rektumsko i druga. Može se koristiti i krv. Ove naslage poprimaju karakteristične oblike, ovisno o varijanti pod kojom se navodno javljaju: tipovi zrnastih osmofilnih naslaga (GROD) obično su karakteristični za INCL, dok krivolinijski profili, profili otisaka prstiju i miješani nalaze se u obično LINCL, JNCL i ANCL.
  • Elektroencefalogram ili EEG: EEG koristi posebne flastere postavljene na vlasište za snimanje električnih struja unutar mozga. Ovo pomaže ljekarima da vide prepoznatljive obrasce u električnoj aktivnosti mozga koji ukazuju na to da pacijent ima napade.
  • Električne studije očiju: Ovi testovi, koji uključuju vizuelno izazvani odgovor i elektroretinogram, koji mogu otkriti različite probleme s očima u NCL-ima u dječjoj dobi.
  • Skeniranje mozga: snimanje može pomoći liječnicima da traže promjene u izgledu mozga. Tehnika slikanja koja se najčešće koristi je računarska tomografija (CT), koja koristi rendgenske zrake i računar kako bi stvorila sofisticiranu sliku moždanih tkiva i struktura. CT skeniranje može otkriti područja mozga koja propadaju kod oboljelih pacijenata. Sve češći alat je magnetna rezonanca, koji koristi kombinaciju magnetnih polja i radio talasa, umjesto zračenja, da bi stvorio sliku mozga.
  • Analiza enzima: Nedavni razvoj u dijagnozi NCL-a je upotreba testova enzima koji traže specifične nedostajuće lizosomske enzime, samo za infantilne i kasnoinfantilne verzije. Ovo je brz i lak dijagnostički test.

Tipovi

uredi

Starija klasifikacija NCL-a podijelila je stanje na četiri tipa (CLN1, CLN2, CLN3 i CLN4), na osnovu dobi početka, dok ga novije klasifikacije dijele prema pridruženom genu.[10][11]

Gen za CLN4 (za razliku od CLN1, CLN2 i CLN3) nije mapiran.

Tip Opis OMIM Gen
Tip 1 Infantilni NCL (Santavuori-Haltiaeva bolest, INCL): počinje u dobi između oko šest mjeseci i dvije godine i brzo napreduje. Oboljela djeca ne uspijevaju napredovati i imaju abnormalno male glave (mikrocefalija). Tipskie su i kratka, oštre kontrakcije mišića zvane mioklonski trzaji. Početni znakovi ovog poremećaja uključuju usporeni psihomotorni razvoj sa progresivnim pogoršanjem, druge motoričke poremećaje ili napade. Dojenčad ima najbrži napredak i djeca dožive srednje dječje godine. Gen odgovoran za infantilni NCL identificiran je u nekim slučajevima pojave maloljetnika / odrasle osobe. Smatra se da ovi pacijenti imaju djelimičnu proizvodnju enzima, što dovodi do dugotrajnog, manje ozbiljnog toka bolesti. OMIM: 256730 PPT1
Tip 2 Kasnoinfantilni NCL (Jansky-Bielschowskyjeva bolest, LINCL) započinje između 2. i 4. godine. Tipski rani znakovi su gubitak koordinacije mišića (ataksija) i napadi, zajedno s progresivnim mentalnim pogoršanjem, iako oboljela djeca mogu pokazati blage do ozbiljne zastoje u razvoju govora i prije nego što se pojave drugi simptomi. Ovaj oblik brzo napreduje i završava smrću između 8. i 12. godine. OMIM: 204500 TPP1
Tip 3 Juvenilni NCL (Battenova bolest, JNCL) počinje između 5. i 8. godine života. Tipski rani znaci su progresivni gubitak vida, napadi, ataksija ili nespretnost. Ovaj oblik napreduje manje brzo i završava smrću u kasnim tinejdžerskim godinama ili ranim 20-ima, iako je poznato da neki žive i u 30-ima. OMIM: 204200 CLN3
Tip 4 Adultni NCL (Kufsova bolest, ANCL) uglavnom započinje prije 40. godine, uzrokuje blaže simptome koji polahko napreduju i ne uzrokuje sljepoću. Iako je dob smrti različita među pogođenim osobama, ovaj oblik skraćuje očekivano trajanje života. OMIM: 204300 (AR), OMIM: 162350 (AD) CLN6[12] DNAJC5
Tip 5 Finska kasnoinfantilna varijanta (vLINCL) – identificirana u Finskoj OMIM: 256731 CLN5
Tip 6 Kasnoinfantilna varijanta (vLINCL) – identificirana u Kostariki, Južnoj Americi, Portugalu, Ujedinjenom Kraljevstvu i drugim zemljama OMIM: 601780 CLN6
Tip 7 CLN7 OMIM: 610951 MFSD8
Tip 8 CLN8 Sjeverna epilepsija, progresivna epilepsija s mentalnom retardacijom (EPMR) OMIM: 610003 CLN8
Tip 8 Turska kasnoinfantilna varijanta (vLINCL) – identificirana u Turskoj OMIM: 600143 CLN8
Tip 9 Identificiranja u Njemačkoj i Srbiji OMIM: 609055 Nepoznato, ali možda regulator dihidro ceramid-sintaze[13]
Tip 10 CLN10 (kongenitalna, nedostatak katepsina D ) OMIM: 116840 CTSD

Mutacije

uredi

Infantilni oblik

uredi
 
Manoza-6-fosfat

Nonsens i okvirne mutacije u genu CLN1 (na poziciji 1p32[14][15][16] uvijek induciraju klasični INCL, dok su neke misens mutacije povezane s ANCL-om, pored infantilnih i juvenilnih oblika. Mutacija tipično rezultira deficitarnim oblikom lizosomskog enzima nazvanog palmitoil protein-tioesteraza 1 (PPT1)[17]

Divlji tip PPT1 je 306-aminokiselinski polipeptid koji je obično ciljano transportiran u lizosome pomoću puta manoza 6-fosfata (M6P), posredovanog receptorima. Ovdje se čini da protein funkcionira u uklanjanju palmitatnih ostataka cijepanjem tioesterskih veza u s-aciliranim (ili palmitoiliranim) proteinima, podstičući njihovu razgradnju. Neispravni polipeptidi, međutim, ne mogu izaći iz endoplazmatskog retikuluma (ER), najvjerovatnije zbog pogrešnog sklapanja; dalje analize ovog puta mogle bi poslužiti za kategorizaciju INCL među nedostatke lizosomskih enzima. Ljudski gen PPT pokazuje 91% sličnosti sa goveđim PPT i 85% sličnosti sa pacovskim PPT; ovi podaci pokazuju da je gen PPT visoko konzerviran i vjerovatno ima vitalnu ulogu u ćelijskom metabolizmu. Pored toga, pokazalo se da nakupljanje neispravnog PPT1 u ER uzrokuje povećano oslobađanje Ca2+. Ovaj događaj homeostazne promjene dovodi do povećane mitohondrijske membranske propusnosti i naknadne aktivacije kaspaze-9, što na kraju dovodi do akumulacije razgrađene i nerazgrađene poli (ADP-riboze) polimeraze i eventualne apoptoze. <

Kasnoinfantilni oblik

uredi

Gen CLN2 kodira protein od 46kDa koji se naziva lizosomni tripeptidil-peptidaza I (TPP1), koji cijepa tripeptide iz terminalnih aminskih grupa djelimično rasklopljenih proteina.[6][18] Mutacije ovog gena obično rezultiraju fenotipom LINCL.[19]

Američka Uprava za hranu i lijekove je, 27. aprila 2017. godine odobrila je cerliponazu alfa (Brineura) kao prvi specifični tretman za NCL. To je enzimska terapija proizvedena popmoću tehnologije rekombinantne DNK. Aktivni sastojak Brineure, cerliponaza-alfa, namijenjen je usporavanju gubitka sposobnosti hodanja kod simptomatskih pedijatrijskih pacijenata starijih od tri godine i starijih s kasnom infantilnom neuronskom ceroidnom lipofuscinozom tipa 2 (CLN2), poznatim i kao nedostatak TPP1. Brineura se daje u cerebrospinalnu tečnost infuzijom kroz hirurški implantirani rezervoar i kateter u glavi (uređaj za intrakomorski pristup).[20]

Juvenilni oblik

uredi

Pokazalo se da se sve mutacije koje su rezultirale maloljetničkom varijantom NCL javljaju kod gena CLN3, pozicija 16p12; mutacija za koje je poznato da uzrokuju JNCL, 85% rezultat je delecija od 1,02 kb, s gubitkom aminokiselina od 154–438, dok se čini da preostalih 15% proizlazi iz bilo koje tačke ili mutacija pomicanja okvira. Genetički kod divljeg tipa CLN3 je za protein bez poznate funkcije, ali studije ortologa kvasca CLN3 čiji se proizvod naziva batenin (nakon njegovih očiglednih veza s Battenovom bolešću ili JNCL), sugeriraju da protein može imati ulogu u homeostazi lizosomskog pH. Štaviše, nedavne studije također impliciraju ulogu proteina u nedostatku katepsina D; čini se da prekomjerna ekspresija oštećenog proteina ima značajne efekte na preradu katepsina D, što implicira da bi rezultirala akumulacija podjedinice C ATP-sintaze.[21]

Dominantni oblik odraslih

uredi

Između 1,3 i 10% slučajeva su oblici kod odraslih. Starost na početku je promjenjiva (6–62 godine). Opisana su dva glavna klinička podtipa: progresivna epilepsija mioklonusa (tip A) i demencija s motorinim smetnjama, poput cerebelarnog, ekstrapiramidnog znaka i diskinezije (tip B). Za razliku od ostalih NCL, degeneracija mrežnjače je odsutna. Patološki, ceroid-lipofuscin akumulira se uglavnom u neuronima i sadrži podjedinicu C mitohondrijske ATP-sintaze.

Pokazalo se da dvije neovisne porodice imaju mutacije u genu DNAJC5 – jedna s transverzijskom, a druga s delecijskom mutacijom.[22] Mutacije se javljaju u domenu cisteinskoe sekvence, koja je potrebna za ciljanje / vezanje membrane, palmitoilaciju i oligomerizaciju kodiranog proteina-alfa (CSPα) proteina. Mutacije dramatično smanjuju afinitet CSPα za membranu. Drugi izveštaj također je ovu bolest locirao na ovaj gen.[23]

Liječenje

uredi

Do sada niti jedan široko prihvaćen tretman ne može izliječiti, usporiti ili zaustaviti simptome kod velike većine pacijenata s NCL, ali napadi se mogu kontrolirati ili smanjiti upotrebom antiepileptičkih lijekova. Uz to, fizičke, govorne i radne terapije mogu pomoći pogođenim pacijentima da zadrže rad što je duže moguće. Nekoliko eksperimentalnih tretmana je u fazi istraživanja.

Cistagon

uredi

U 2001., prijavljeno je da je lijek koji se koristi za liječenje [cistinoza|[cistinoze]], rijetke nasljedne bolesti koja može uzrokovati zatajenje bubrega ako se ne liječi, koristan u liječenju infantilnog oblika NCL-a. Preliminarni rezultati izvještavaju da je lijek u potpunosti očistio materijal za skladištenje iz bijelih krvnih zrnaca prvih šest pacijenata, kao i usporavajući brzu neurodegeneraciju dječjeg NCL-a. U toku su dva ispitivanja lijeka za infantilni NCL, oba koji koriste Cystagon.

Genska terapija

uredi

Pokus genske terapije, korištenjem adenoasociranog virusnog vektora zvanog AAV2CUhCLN2, započeo je u junu 2004., u pokušaju liječenja manifestacija kasno infantilnog NCL.[24] Procjenu je proveo Medicinski koledž Weill sa Univerziteta Cornell, pod sponzorstvom Nathan's Battle Foundation.[25]. U maju 2008. godine, izvedena je genska terapija koja je primateljima navodno bila "sigurna i koja je u prosjeku značajno usporavala napredovanje bolesti tokom 18-mjesečnog perioda praćenja[26] i "sugerirala da veće doze i bolji sistem isporuke mogu pružiti veću korist".[27]

Drugo ispitivanje genske terapije za kasni infantilni NCL upotrebom adenoasociranog virusa izvedenog iz rezus makaka (vrsta majmuna Starog svijeta) pod nazivom AAVrh.10 započelo je u avgustu 2010. godine, a ponovo ga izvodi Medicinski koledž Weill sa Univerziteta Cornell. Životinjski modeli kasnoinfantilnog NCL pokazali su da je sistem isporuke AAVrh.10 "mnogo efikasniji, pružajući bolje širenje genskog proizvoda i poboljšavajući preživljavanje uveliko".

Treće ispitivanje genske terapije, koristeći isti sistem isporuke AAVrh.10, započelo je 2011. godine, a prošireno je na pacijente s kasnoinfantilnim NCL s umjerenim do teškim oštećenjem ili neuobičajenim genotipovima, a koristi novu metodu davanja koja smanjuje vrijeme opće anestezije za 50%, kako bi se smanjili potencijalni štetni neželjeni efekti.[28]

Flupirtin

uredi
 
Flupirtin

Predloženo je bi flupirtin, sredstvo protiv bolova, dostupno u nekoliko evropskih zemalja, moglo usporiti napredak NCL-a.,[29] posebno u maloljetničkom i kasnoinfantilnom obliku. Međutim, na ovom mjestu zvanično nije podržano nijedna procjena. Lijek dostupan porodicama NCL-a iz Njemačke, Medicinskog centra Univerziteta Duke u Durham, Sjeverna Karolina ili Bolnice za bolesnu djecu u Torontu.

Matične ćelije

uredi

Američka Uprava za hranu i lijekove, 20. oktobra 2005. godine, odobrila je 1. fazu kliničkog ispitivanja neuronskih matičnih ćelija za liječenje infantilne i kasnoinfantilne Battenove bolesti. Naknadno odobrenje neovisnog odbora za ispitivanje također je odobrilo terapiju matičnim ćelijama, početkom marta 2006. Ovaj tretman će biti prva transplantacija matičnih ćelija fetusa izvedena na ljudima. Terapiju razvija Stem Cells Inc i procjenjuje se da ima šest pacijenata. Tretman je trebao biti proveden u Oregonu.[30]

Juvenilni NCL nedavno je naveden na web mjestu Federal Clinical Trials kako bi se testirala efikasnost transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija za ovo stanje. Pokušana je transplantacija koštane srži u kasnoinfantilni oblik NCL, s razočaravajućim rezultatima; dok je transplantacija možda usporila početak bolesti, dijete je na kraju razvilo bolest i umrlo 1998.

Pokusi ispitivanja efikasnosti transplantacije koštane srži za infantilni NCL u Finskoj su takođe razočaravajući, uz samo malo usporavanje bolesti.[31]

Imunosupresanti

uredi

Krajem 2007. godine, dr. David Pearce i dr. izvijestili su da Cellcept, imunosupresivni lijek koji se obično koristi u transplantaciji koštane srži, može biti koristan za usporavanje napretka juvenilnog NCL.[32] U toku je prikupljanje finansija za nabavku sredstava potrebnih za započinjanje kliničkog ispitivanja za testove sigurnosti i efikasnosti CellCepta za maloljetnički NCL.

Enzimska terapija

uredi

Američka FDA je 27. aprila 2017. odobrila cerliponazu-alfa kao prvi specifični tretman za NCL.

Epidemiologija

uredi

Incidencija može varirati od tipa do tipa i od zemlje do zemlje.[33]

In Germany, one study reported an incidence of 1.28 per 100,000.[34]

Studija u Italiji prijavila je incidenciju od 0,56/100.000.[35]

Studija u Norveškoj izvijestila je o incidenciji od 3,9/100.000, koristeći godine od 1978. do 1999., s nižom stopom u ranijim decenijama.[36]

Reference

uredi
  1. ^ Pardo, C.; et al. (1994). "Accumulation of the adenosine triphosphate synthase subunit c in the mnd mutant mouse". Am J Pathol. 144 (4): 829–835. PMC 1887237. PMID 8160780. There are more than eight variants of NCL, found in 1 in 12,500 people worldwide.
  2. ^ Narayan SB, Pastor JV, Mitchison HM, Bennett MJ (Aug 2004). "CLN3L, a novel protein related to the Batten disease protein, is overexpressed in Cln3-/- mice and in Batten disease". Brain. 127 (Pt 8): 1748–54. doi:10.1093/brain/awh195. PMID 15240430.
  3. ^ Vesa J, Chin MH, Oelgeschläger K, et al. (Jul 2002). "Neuronal ceroid lipofuscinoses are connected at molecular level: interaction of CLN5 protein with CLN2 and CLN3". Mol Biol Cell. 13 (7): 2410–20. doi:10.1091/mbc.E02-01-0031. PMC 117323. PMID 12134079.
  4. ^ Hellstein, E.; et al. (1996). "Human palmitoyl protein thioesterase". Eur Mol Bio Org J. 15 (19): 5240–5. doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00909.x. PMC 452268. PMID 8895569.
  5. ^ Kim, S.; et al. (2006). "PPT1 deficiency leads to the activation of caspase-9 and contributes to rapid neurodegeneration in INCL". Hum Mol Genet. 15 (10): 1586–90. doi:10.1093/hmg/ddl078. PMID 16571600. Late Infantile NCL (LINCL or Jansky-Bielschowsky), on the other hand, initially presents as generalized tonic-clonic or myoclonic seizures beginning at around 2–3 years of age; following this is depressed cognitive development including slow learning, speech delays, and eventual dementia leading to death, usually between 14 and 36 years of age.
  6. ^ a b Ju, W.; et al. (2002). "Identification of CLN2 mutations shows Canadian specific NCL2 alleles". Journal of Medical Genetics. 39 (11): 822–825. doi:10.1136/jmg.39.11.822. PMC 1735024. PMID 12414822.
  7. ^ Isosomppi, J.; et al. (2002). "Lysosomal localization of the neuronal ceroid lipofuscinosis CLN5 protein". Hum Mol Genet. 11 (8): 885–91. doi:10.1093/hmg/11.8.885. PMID 11971870.
  8. ^ Persaud-Sawin, D.; et al. (2002). "Motifs within the CLN3 protein". Hum Mol Genet. 11 (18): 2129–2142. doi:10.1093/hmg/11.18.2129. PMID 12189165.
  9. ^ "Batten Disease Fact Sheet | National Institute of Neurological Disorders and Stroke". www.ninds.nih.gov. Pristupljeno 27. 12. 2019.
  10. ^ Mole SE, Williams RE, Goebel HH (septembar 2005). "Correlations between genotype, ultrastructural morphology and clinical phenotype in the neuronal ceroid lipofuscinoses". Neurogenetics. 6 (3): 107–26. doi:10.1007/s10048-005-0218-3. PMID 15965709. S2CID 9916771.
  11. ^ OMIM: 256730
  12. ^ Arsov, T; et al. (13. 5. 2011). "Kufs Disease, the Major Adult Form of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Caused by Mutations in CLN6". American Journal of Human Genetics. 88 (5): 566–73. doi:10.1016/j.ajhg.2011.04.004. PMC 3146726. PMID 21549341.
  13. ^ Schulz A, Mousallem T, Venkataramani M, et al. (februar 2006). "The CLN9 protein, a regulator of dihydroceramide synthase". J. Biol. Chem. 281 (5): 2784–94. doi:10.1074/jbc.M509483200. PMID 16303764. Arhivirano s originala, 18. 12. 2019. Pristupljeno 28. 4. 2021.
  14. ^ NCBI Entrez Gene: PPT1 [Homo Sapiens] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5538&ordinalpos=28&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
  15. ^ Sharp, J.; et al. (1997). "Loci for classical and a variant LINCL map to chromosomes 11p15 and 15q21-23". Hum Mol Genet. 6 (4): 591–5. doi:10.1093/hmg/6.4.591. PMID 9097964.
  16. ^ OMIM: NCL1, CLN1 -256730
  17. ^ Lyly, Annina; Von Schantz, C; Salonen, T; Kopra, O; Saarela, J; Jauhiainen, M; Kyttälä, A; Jalanko, A (2007). "Glycosylation, transport, and complex formation of PPT1". BMC Cell Biology. 8: 22. doi:10.1186/1471-2121-8-22. PMC 1906764. PMID 17565660.
  18. ^ Gupta, P.; Hofmann, S. L. (2002). "NCL/Batten disease: the lysosomal proteinoses". Mol Psychiatry. 7 (5): 434–6. doi:10.1038/sj.mp.4001127. PMID 12082556. S2CID 5973. Two mutations common to this gene are a G-to-C transversion and a C-to-T transition, which prematurely terminate translation at amino acid 208 of 563 (7). The deficiency of this lysosomal protease, then, results in increased subunit C storage.
  19. ^ Gao, H.; et al. (2002). "Mutations in a novel CLN6-encoded transmembrane cause variant NCL in man and mouse". American Journal of Human Genetics. 70 (2): 324–35. doi:10.1086/338190. PMC 384912. PMID 11791207.
  20. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm555613.htm?ftag=MSF0951a18%7Caccess-date=30 April 2017
  21. ^ Fossale, E.; et al. (2004). "Membrane trafficking and mitochondrial abnormalities precede subunit c deposition in a cerebellar cell model of juvenile ceroid lipofuscinosis". BMC Neuroscience. 5: 57. doi:10.1186/1471-2202-5-57. PMC 539297. PMID 15588329.
  22. ^ Benitez BA, Alvarado D, Cai Y, Mayo K, Chakraverty S, Norton J, Morris JC, Sands MS, Goate A, et al. (2011). "Exome-sequencing confirms DNAJC5 mutations as cause of Adult Neuronal Ceroid-Lipofuscinosis". PLOS ONE. 6 (11): e26741. Bibcode:2011PLoSO...626741B. doi:10.1371/journal.pone.0026741. PMC 3208569. PMID 22073189.
  23. ^ Noskova L, Stranecky V, Hartmannova H, Pristoupilova A, Baresova V, Ivanek R, Hulkova H, Jahnova H, van der Zee J, et al. (2011). "Mutations in DNAJC5, encoding cysteine-string protein alpha, cause autosomal-dominant adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis". American Journal of Human Genetics. 89 (241–252): 241–52. doi:10.1016/j.ajhg.2011.07.003. PMC 3155175. PMID 21820099.
  24. ^ "Safety Study of a Gene Transfer Vector for Children With Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis". National Institutes of Health. Pristupljeno 16. 12. 2011.
  25. ^ "Nathan's Battle – Clinical Trial Efforts". Arhivirano s originala, 9. 5. 2008. Pristupljeno 10. 5. 2008.
  26. ^ Klein, Andrew. "Gene therapy trial offers new hope for Batten disease, a fatal neurological disease in children". Cornell Chronicle. Pristupljeno 30. 5. 2008.
  27. ^ "Safety Study of a Gene Transfer Vector (Rh.10) for Children With Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis". National Institutes of Health. Pristupljeno 16. 12. 2011.
  28. ^ "AAVRh.10 Administered to Children With Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis With Uncommon Genotypes or Moderate/Severe Impairment". Pristupljeno 16. 12. 2011.
  29. ^ Dhar S, Bitting RL, Rylova SN, et al. (Apr 2002). "Flupirtine blocks apoptosis in batten patient lymphoblasts and in human postmitotic CLN3- and CLN2-deficient neurons". Annals of Neurology. 51 (4): 448–66. doi:10.1002/ana.10143. PMID 11921051. S2CID 23653281.
  30. ^ "Study of the Safety and Preliminary Effectiveness of Human Central Nervous System (CNS) Stem Cells (HuCNS-SC) in Patients With Infantile or Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (NCL) - Full Text View - ClinicalTrials.gov".
  31. ^ Lönnqvist T, Vanhanen SL, Vettenranta K, et al. (Oct 2001). "Hematopoietic stem cell transplantation in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis". Neurology. 57 (8): 1411–6. doi:10.1212/wnl.57.8.1411. PMID 11673581. S2CID 24239827.
  32. ^ "BDSRA – Batten Disease Support and Research Association". Arhivirano s originala, 24. 7. 2008.
  33. ^ "eMedicine – Neuronal Ceroid Lipofuscinoses : Article by Celia H Chang".
  34. ^ Claussen M, Heim P, Knispel J, Goebel HH, Kohlschütter A (Feb 1992). "Incidence of neuronal ceroid-lipofuscinoses in West Germany: variation of a method for studying autosomal recessive disorders". American Journal of Medical Genetics. 42 (4): 536–8. doi:10.1002/ajmg.1320420422. PMID 1609834.
  35. ^ Cardona F, Rosati E (Jun 1995). "Neuronal ceroid-lipofuscinoses in Italy: an epidemiological study". American Journal of Medical Genetics. 57 (2): 142–3. doi:10.1002/ajmg.1320570206. PMID 7668318.
  36. ^ Augestad LB, Flanders WD (Nov 2006). "Occurrence of and mortality from childhood neuronal ceroid lipofuscinoses in norway". J. Child Neurol. 21 (11): 917–22. doi:10.1177/08830738060210110801. PMID 17092455. S2CID 11841986.

Vanjski linkovi

uredi


Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Neuronska_ceroidna_lipofuscinoza&oldid=3509551"