Wikipedia

Nasljedni nepolipozni kolorektumski kancer

Nasljedni nepolipozni kolorektumski karcinom (HNPCC) ili Linchov sindrom je autosomno dominantna genetička bolest, povezana s visokim rizikom od raka debelog crijeva kao i drugih karcinoma uključujući rak endometrija (drugi najčešći), jajnika, želuca, tankog crijeva, hepatobilijarnog trakta, gornjih mokraćnih puteva, mozga i kože.[2] Povećani rizik od ovih karcinoma je zbog naslijeđenih mutacija koje oštećuju popravak neusklađenosti DNK. To je tip sindroma raka. Budući da pacijenti s Lynchovim sindromom mogu imati polipe, termin HNPCC je nestao.

Nasljedni nepolipozni rak debelog crijeva
(Lynchov sindrom)[1]
Mikrografija tumor-infiltrirajućih limfocita (u tkivu kolorektumskog kancera), povezanih sa MSI-H tumorima, kao kod Lynchovog sindroma (boja H&E).
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10C18-C20
ICD-9153.0-154.1
OMIM120435 OMIM: 609310 OMIM: 114400
DiseasesDB5812
MeSHD003123
GeneReviewsLynch Syndrome

Znakovi i simptomi

uredi

Rizik od raka

uredi

Životni rizik i srednja dob pri postavljanju dijagnoze za karcinome povezane s Lynchovim sindromom [3]

Tip kancera Životni rizik (%) Prosječna dob pri postavljanju dijagnoze (god)
Kolorektumski 52–58 44–61
Endometrijski 25–60 48–62
Želučani 6–13 56
Jajnički 4–12 42,5

Osim tipova karcinoma koji se nalaze u gornjoj tabeli, podrazumijeva se da Lynchov sindrom također doprinosi povećanom riziku od raka tankog crijeva, karcinom gušterače, karcinoma mokraćovoda/bubrežne karlice, raka žučnih puteva, raka mozga i lojne neoplazme.[3] Povećan rizik od karcinoma prostate i raka dojke takođe je povezan sa Lynchovim sindromom, iako ta veza nije potpuno razumljivo.[3]

Dvije trećine karcinoma debelog crijeva javlja se u proksimalnom dijelu crijeva, a uobičajeni znakovi i simptomi uključuju krv u izmetu, proljev ili zatvor i nenamjeran gubitak težine.[4] Prosječna starost pri dijagnoz kolorektumskog karcinoma je 44 godine za članove porodica koje ispunjavaju amsterdamske kriterijume. Prosječna starost dijagnoze raka endometrima je oko 46 godina. Među ženama sa HNPCC koje imaju i karcinom debelog crijeva i endometrija, otprilike polovina je prvo sa karcinomom endometrija, što čini rak endometrija najčešćim karcinomom kod Lynchovog sindroma.[5] Najčešći simptom raka endometrija je abnormalno vaginsko krvarenje.[6] U HNPCC, prosječna dob za dijagnozu karcinoma želuca je 56 godina, a adenokarcinom crijevnog tipa je najčešća prijavljena patološka promjena. Karcinomi jajnika povezani s HNPCC imaju prosječnu starost dijagnoze od 42,5 godina; približno 30% je dijagnosticirano prije 40. godine života.

Utvrđene su značajne varijacije u stopi raka u zavisnosti od uključene mutacije.[7][8] Do navršenih 75 godina, rizik od raka debelog crijeva, raka endometrija, karcinoma jajnika, gornjeg gastrointestinalnog trakta (želuca, dvanaestopalačnog crijeva, žučnih kanala ili gušterače), raka mokraćnih puteva, karcinoma prostate i tumora mozga je bio kako slijedi za MLH1 mutacije rizik bio je (prema pomenutom redoslijedu): 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% i 1% respektivno: za MSH2 mutacije rizici su bili 57%, 17%, 10%, 25%, 32%, odnosno 5%: za mutacije MSH6 rizici su bili 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% i 1% .

Rizik od raka ženskog reproduktivnog trakta kod Lynchovog sindroma[9]
Gen Jajnički Endometrijski
MLH1 4–24% 25–-60%
MSH2/EPCAM 4–24% 25–60%
MSH6 1–11% 16–26%
PMS2 6% (kombinirani rizik) 15%

Genetika

uredi
 
HNPCC nasljeđuje se po autosomno dominantnom obrascu.

HNPCC se nasljeđuje na autosomno dominantani način.[10] Obilježje HNPCC-a je neispravan popravak neslaganja DNK, što uzrokuje povećanu stopu promjena pojedinačnih nukleotida i mikrosatelitske nestabilnosti, također poznat kao MSI-H (H je "visok"). MSI se može identifikovati u uzorcima karcinoma u histopatološkoj laboratoriji.[11] Većina slučajeva rezultira promjenama u dužini dinukleotidnih ponavljanja citozinskih i adeninskih nukleobaze (sekvenca: CACACACACA...).[12]

Četiri glavna gena uključena u HNPCC normalno kodiraju funkcionisanje proteina koji formiraju dimere:

  1. MLH1 protein dimerizira sa PMS2 proteinom da formira MutLα, koji koordinira vezivanje drugih proteina, uključenih u popravku neusklađenosti kao što je DNK-helikaza, jednolančani DNK vezujući protein (RPA) i DNK-polimeraza.[13][14]
  2. MSH2 protein dimerizira sa MSH6 proteinom, koji identifikuje nepodudarnosti putem modela kliznih stezaljki DNK, za skeniranje grešaka.[15][16]

Oštećenje bilo kojeg gena za proteinski dimer narušava funkciju proteina.[17] Ova 4 gena su uključena u ispravljanje grešaka (popravak neusklađenosti, „mish-mach model“), tako da disfunkcija gena može dovesti do nemogućnosti popravljanja grešaka u replikaciji DNK i uzrokovati HNPCC.[18] Poznato je da je HNPCC povezan s drugim mutacijama gena uključenih u popravak neusklađenosti DNK puta:

OMIM-ime Uključeni geni u HNPCC Učestalost mutacija u porodicama HNPCC Lokus Prva publikacija
HNPCC1 (OMIM: 120435) MSH2/EPCAM ~ 60% 2p22 Fishel 1993[16]
HNPCC2 (OMIM: 609310) MLH1 ~ 30% 3p21 Papadopoulos 1994[19]
HNPCC5 MSH6 7–10% 2p16 Miyaki 1997[20]
HNPCC4 PMS2 Relativno nefrekventan 7p22[21] Nicolaides 1994
HNPCC3 PMS1 Analiza slučaja[21] 2q31-q33 Nicolaides 1994
HNPCC6 TGFBR2 Analiza slučaja[22] 3p22
HNPCC7 MLH3 Osporljivo [23] 14q24.3

Za ljude sa mutacijama MSH6 vjerovatnije je da će biti negativni po Amsterdamskom kriteriju II.[24] Prezentacija sa MSH6 se malo razlikuje od MLH1 i MSH2, a ekspresija "MSH6 sindroma" je korišten za opisivanje ovog stanja.[25] U studiji Bethesda vodiča blio je senzitivnije nrgo po Amsterdamskim kriterijima detekcije.[26]

Do 39% porodica sa mutacijama u HNPCC genu ne ispunjava Amsterdamske kriterijume. Stoga treba uzeti u obzir porodice za koje je utvrđeno da imaju štetnu mutaciju u HNPCC genu imati HNPCC bez obzira na obim porodične anamneze. To takođe znači da Amsterdamski kriteriji ne uspevaju da identifikuju mnogo ljudi koji su u riziku od Lynchovog sindroma. Poboljšanje kriterijia za skrining je aktivna oblast istraživanja, kao što je detaljno opisano u odeljku Strategije skrininga u ovom članku.

Većina ljudi s HNPCC nasljeđuje stanje od roditelja. Međutim, zbog nepotpune penetracije, promjenjive dobi dijagnoze raka, smanjenja rizika od raka ili rane smrti, nemaju svi ljudi s mutacijom gena HNPCC roditelja koji je imao rak. Neki ljudi razvijaju HNPCC de novo u novoj generaciji, bez nasljeđivanja gena. Ovi ljudi se često identifikuju tek nakon što razviju rak debelog crijeva u ranom životnom dobu. Roditelji sa HNPCC imaju 50% šanse da prenesu gensku mutaciju na svako dijete. Također je važno napomenuti da štetna mutacija u jednom od MMR gena sama po sebi nije dovoljna da izazove rak, već da se prije moraju pojaviti daljnje mutacije u drugim genima za supresiju tumora.[27]

Dijagnoza

uredi

Dijagnoza Lynchovog sindroma primjenjuje se na osobe sa mutacijama zametne linije u jednom od MMR gena (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) ili EPCAM gena, identifikovanom genetičkim testiranjem.[28]

Klasifikacija

uredi

Tri glavne grupe MSI-H (mikrosatelitna nestabilnost – MSI) karcinoma mogu se prepoznati histopatološkim kriterijumima:

  • desnostrani slabo diferencirani karcinomi
  • desnostrani sluznički karcinomi
  • adenokarcinomi na bilo kojoj lokaciji koja pokazuje bilo koji mjerljivi nivo unutarepitelnih limfocita (TIL)

Histopatološki kriteriji nisu dovoljno osjetljivi da otkriju MSI prema histološkon nalazu, ali se pokušavaju koristiti vještačka inteligencija da predvide MSI iz histologije.

Osim toga, HNPCC se može podijeliti na Lynchov sindrom I (porodični rak debelog crijeva) i Linčov sindrom II (HNPCC povezan s drugim karcinomima gastrointestinalnog trakta ili reproduktivnog sistema).[29]

Liječenje

uredi

Hirurška operacija ostaje kao glavna terapija za HNPCC. Pacijenti s Lynchovim sindromom koji razviju kolorektumski karcinom mogu se liječiti ili parcijalnom ili potpunom kolektomijom s ileorektumskom anastomozom. Zbog povećanog rizika od raka debelog crijeva nakon djelimične kolektomije i sličnog kvaliteta života nakon obje operacije, totalna kolektomija može biti poželjan tretman za HNPCC, posebno kod mlađih pacijenata.[30]

Trajne su kontroverze oko prednosti adjuvantnih terapija zasnovanih na 5-fluorouracilu za kolorektumske tumore povezane s HNPCC, posebno one u stadijima I i II.[31]

Može biti djelotvorna i terapija anti-PD-1 antitijelima.[32]

Blokada kontrolne tačke sa anti-PD-1 terapijom sada je poželjna terapija prve linije za uznapredovalu mikrosatelitsku nestabilnost – visoki stadij kolorektumskog karcinoma.[33]

Epidemiologija

uredi

Iako tačna prevalencija mutacija koje izazivaju Lynchov sindrom u općoj populaciji ostaje nepoznata, nedavne studije procjenjuju da je oko 1/279 ili 0,35% osoba.[34][35] Poznato je da određene populacije imaju veću prevalenciju mutacija osnivača, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Francuske Kanađane, Islanđane, Afroamerikance i Aškenazi Jevreje.[34][35] Mutacije koje uzrokuju Lynchov sindrom nalaze se u otprilike 3% svih dijagnostificiranih karcinoma debelog crijeva i 1,8% svih karcinoma endometrija. Prosječna starost dijagnoza raka kod pacijenata sa ovim sindromom je 44 godine, u poređenju sa 64 godine starosti kod osoba bez sindroma.[36]

Reference

uredi
  1. ^ "Lynch syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Arhivirano s originala, 16. 7. 2019. Pristupljeno 4. 10. 2019.
  2. ^ Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, Wang F, Sparr J, Raymond VM, et al. (oktobar 2009). "Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome". JAMA. 302 (16): 1790–5. doi:10.1001/jama.2009.1529. PMC 4091624. PMID 19861671.
  3. ^ a b c "Lynch Syndrome". DynaMed. 22. 2. 2019. Pristupljeno 18. 11. 2019.
  4. ^ Vogel JD, Eskicioglu C, Weiser MR, Feingold DL, Steele SR (oktobar 2017). "The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Colon Cancer". Diseases of the Colon and Rectum. 60 (10): 999–1017. doi:10.1097/DCR.0000000000000926. PMID 28891842.
  5. ^ Hoffman BL (2012). "Chapter 33: Endometrial Cancer". Williams Gynecology (2nd izd.). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0071716727. Arhivirano s originala, 4. 1. 2014. Pristupljeno 26. 12. 2021.
  6. ^ Braun MM, Overbeek-Wager EA, Grumbo RJ (mart 2016). "Diagnosis and Management of Endometrial Cancer". American Family Physician. 93 (6): 468–74. PMID 26977831.
  7. ^ Sobocińska, Joanna; Kolenda, Tomasz; Teresiak, Anna; Badziąg-Leśniak, Natalia; Kopczyńska, Magda; Guglas, Kacper; Przybyła, Anna; Filas, Violetta; Bogajewska-Ryłko, Elżbieta; Lamperska, Katarzyna; Mackiewicz, Andrzej (5. 10. 2020). "Diagnostics of Mutations in MMR/EPCAM Genes and Their Role in the Treatment and Care of Patients with Lynch Syndrome". Diagnostics. 10 (10): 786. doi:10.3390/diagnostics10100786. ISSN 2075-4418. PMC 7600989. PMID 33027913.
  8. ^ Møller, Pål; Seppälä, Toni T.; Bernstein, Inge; Holinski-Feder, Elke; Sala, Paulo; Gareth Evans, D.; Lindblom, Annika; Macrae, Finlay; Blanco, Ignacio; Sijmons, Rolf H.; Jeffries, Jacqueline (2018). "Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database". Gut. 67 (7): 1306–1316. doi:10.1136/gutjnl-2017-314057. ISSN 1468-3288. PMC 6031262. PMID 28754778.
  9. ^ Ring, Kari L.; Garcia, Christine; Thomas, Martha H.; Modesitt, Susan C. (2017). "Current and future role of genetic screening in gynecologic malignancies". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 217 (5): 512–521. doi:10.1016/j.ajog.2017.04.011. ISSN 1097-6868. PMID 28411145. S2CID 29024566.
  10. ^ "Lynch Syndrome". Genetics Home Reference.
  11. ^ Pathology of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer - JASS 910 (1): 62 - Annals of the New York Academy of Sciences Arhivirano 19. 6. 2006. na Wayback Machine
  12. ^ Oki E, Oda S, Maehara Y, Sugimachi K (mart 1999). "Mutated gene-specific phenotypes of dinucleotide repeat instability in human colorectal carcinoma cell lines deficient in DNA mismatch repair". Oncogene. 18 (12): 2143–7. doi:10.1038/sj.onc.1202583. PMID 10321739.
  13. ^ Yokoyama T, Takehara K, Sugimoto N, Kaneko K, Fujimoto E, Okazawa-Sakai M, et al. (maj 2018). "Lynch syndrome-associated endometrial carcinoma with MLH1 germline mutation and MLH1 promoter hypermethylation: a case report and literature review". BMC Cancer. 18 (1): 576. doi:10.1186/s12885-018-4489-0. PMC 5963021. PMID 29783979.
  14. ^ Peltomäki P (mart 2003). "Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer". Journal of Clinical Oncology. 21 (6): 1174–9. doi:10.1200/JCO.2003.04.060. PMID 12637487.
  15. ^ Tamura K, Kaneda M, Futagawa M, Takeshita M, Kim S, Nakama M, et al. (septembar 2019). "Genetic and genomic basis of the mismatch repair system involved in Lynch syndrome". International Journal of Clinical Oncology. 24 (9): 999–1011. doi:10.1007/s10147-019-01494-y. PMID 31273487. S2CID 195795805.
  16. ^ a b Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, Copeland NG, Jenkins NA, Garber J, et al. (decembar 1993). "The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer". Cell. 75 (5): 1027–38. doi:10.1016/0092-8674(93)90546-3. PMID 8252616.
  17. ^ Yurgelun MB, Hampel H (maj 2018). "Recent Advances in Lynch Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Cancer Prevention". American Society of Clinical Oncology Educational Book. American Society of Clinical Oncology. Annual Meeting. 38 (38): 101–109. doi:10.1200/EDBK_208341. PMID 30231390.
  18. ^ Le S, Ansari U, Mumtaz A, Malik K, Patel P, Doyle A, Khachemoune A (novembar 2017). "Lynch Syndrome and Muir-Torre Syndrome: An update and review on the genetics, epidemiology, and management of two related disorders". Dermatology Online Journal. 23 (11). doi:10.5070/D32311037239. PMID 29447627.
  19. ^ Papadopoulos N, Nicolaides NC, Wei YF, Ruben SM, Carter KC, Rosen CA, et al. (mart 1994). "Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer". Science. 263 (5153): 1625–9. Bibcode:1994Sci...263.1625P. doi:10.1126/science.8128251. PMID 8128251.
  20. ^ Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M, et al. (novembar 1997). "Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer". Nature Genetics. 17 (3): 271–2. doi:10.1038/ng1197-271. PMID 9354786. S2CID 22473295.
  21. ^ a b Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Wei YF, Carter KC, Ruben SM, et al. (septembar 1994). "Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer". Nature. 371 (6492): 75–80. Bibcode:1994Natur.371...75N. doi:10.1038/371075a0. PMID 8072530. S2CID 4244907.
  22. ^ Lu SL, Kawabata M, Imamura T, Akiyama Y, Nomizu T, Miyazono K, Yuasa Y (maj 1998). "HNPCC associated with germline mutation in the TGF-beta type II receptor gene". Nature Genetics. 19 (1): 17–8. doi:10.1038/ng0598-17. PMID 9590282. S2CID 46658147.
  23. ^ Ou J, Rasmussen M, Westers H, Andersen SD, Jager PO, Kooi KA, et al. (april 2009). "Biochemical characterization of MLH3 missense mutations does not reveal an apparent role of MLH3 in Lynch syndrome" (PDF). Genes, Chromosomes & Cancer. 48 (4): 340–50. doi:10.1002/gcc.20644. hdl:11370/b74f7d2b-12fb-4bfc-a8c8-2d8950e81972. PMID 19156873. S2CID 15526044.
  24. ^ Ramsoekh D, Wagner A, van Leerdam ME, Dinjens WN, Steyerberg EW, Halley DJ, et al. (novembar 2008). "A high incidence of MSH6 mutations in Amsterdam criteria II-negative families tested in a diagnostic setting". Gut. 57 (11): 1539–44. doi:10.1136/gut.2008.156695. PMID 18625694. S2CID 10608978.
  25. ^ Suchy J, Lubinski J (juni 2008). "MSH6 syndrome". Hereditary Cancer in Clinical Practice. 6 (2): 103–4. doi:10.1186/1897-4287-6-2-103. PMC 2735474. PMID 19804606.
  26. ^ Goldberg Y, Porat RM, Kedar I, Shochat C, Galinsky D, Hamburger T, et al. (juni 2010). "An Ashkenazi founder mutation in the MSH6 gene leading to HNPCC". Familial Cancer. 9 (2): 141–50. doi:10.1007/s10689-009-9298-9. PMID 19851887. S2CID 25479413.
  27. ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 28. 2. 2019. Pristupljeno 26. 12. 2021.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
  28. ^ Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, Boland CR, Burke CA, Burt RW, et al. (august 2014). "Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on colorectal cancer". Gastroenterology. 147 (2): 502–26. doi:10.1053/j.gastro.2014.04.001. PMID 25043945.
  29. ^ Hereditary Colorectal Cancer > Background. From Medscape. By Juan Carlos Munoz and Louis R Lambiase. Updated: Oct 31, 2011
  30. ^ Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, Balaguer F, Cervantes A, Balmaña J, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up†. Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1558-1571. doi: 10.1093/annonc/mdz233. PubMed.
  31. ^ Boland CR, Koi M, Chang DK, Carethers JM (2007). "The biochemical basis of microsatellite instability and abnormal immunohistochemistry and clinical behavior in Lynch syndrome: from bench to bedside". Familial Cancer. 7 (1): 41–52. doi:10.1007/s10689-007-9145-9. PMC 2847875. PMID 17636426.
  32. ^ Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. (juni 2015). "PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency". The New England Journal of Medicine. 372 (26): 2509–20. doi:10.1056/NEJMoa1500596. PMC 4481136. PMID 26028255.
  33. ^ André, Thierry; Shiu, Kai-Keen; Kim, Tae Won; Jensen, Benny Vittrup; Jensen, Lars Henrik; Punt, Cornelis; Smith, Denis; Garcia-Carbonero, Rocio; Benavides, Manuel; Gibbs, Peter; de la Fouchardiere, Christelle; Rivera, Fernando; Elez, Elena; Bendell, Johanna; Le, Dung T.; Yoshino, Takayuki; Van Cutsem, Eric; Yang, Ping; Farooqui, Mohammed Z.H.; Marinello, Patricia; Diaz, Luis A. (3. 12. 2020). "Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer". New England Journal of Medicine. 383 (23): 2207–2218. doi:10.1056/NEJMoa2017699. PMID 33264544. S2CID 227259533.
  34. ^ a b Boland PM, Yurgelun MB, Boland CR (maj 2018). "Recent progress in Lynch syndrome and other familial colorectal cancer syndromes". CA: A Cancer Journal for Clinicians. 68 (3): 217–231. doi:10.3322/caac.21448. PMC 5980692. PMID 29485237.
  35. ^ a b Biller LH, Syngal S, Yurgelun MB (april 2019). "Recent advances in Lynch syndrome". Familial Cancer. 18 (2): 211–219. doi:10.1007/s10689-018-00117-1. PMC 6450737. PMID 30627969.
  36. ^ Cancer Information, Research, and Treatment for all Types of Cancer | OncoLink Arhivirano 22. 7. 2011. na Wayback Machine

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi


Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nasljedni_nepolipozni_kolorektumski_kancer&oldid=3673536"