IKBKAP
IKBKAP (inhibitor pojačivača gena kappa lahkog polipeptida u B-ćelijama, protein povezan s kompleksom kinaza) je ljudski gen koji kodira protein IKAP, sveprisutno eksprimiran na razinama razinama u svim tipovima tkiva, uključujući moždane ćelije. Smatra se da IKAP protein sudjeluje kao podjedinica u sastavu šest proteina navodnog ljudskog kompleksa holo-elongatora,[1] što omogućava produženje transkripcije pomoću RNK- polimeraze II. Daljnji dokazi ukazuju na to da je protein IKAP kritičan u razvoju neurona i upućuje na to da je smanjena ekspresija IKAP-a u određenim tipovima ćelija molekulska osnova za teški poremećaj neurorazvoja kod porodične disautonomije.[2] Ostali putevi koji su povezani s funkcijom proteina IKAP u različitim organizmima uključuju modifikaciju tRNK, pokretljivost čelija,[3] i citosolnu signalizaciju stresa.[4]
| IKBKAP | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||
| Aliasi | |||||||
| Vanjski ID-jevi | GeneCards: [1] | ||||||
| Ortolozi | |||||||
| Vrste | Čovjek | Miš | |||||
| Entrez |
|
| |||||
| Ensembl |
|
| |||||
| UniProt |
| ||||||
| RefSeq (mRNK) |
|
| |||||
| RefSeq (bjelančevina) |
|
| |||||
| Lokacija (UCSC) | n/a | n/a | |||||
| PubMed pretraga | n/a | n/a | |||||
| Wikipodaci | |||||||
| |||||||
| Inhibitor κ pojačivača gena lahkih polipeptida u B-ćelijama, protein povezan s kompleksom kinaze | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||
| Simbol | IKBKAP | ||||||
| Alt. simboli | FD, DYS, ELP1, IKAP, IKI3, TOT1, FLJ12497 and DKFZp781H1425 | ||||||
| NCBI gen | 8518 | ||||||
| HGNC | 5959 | ||||||
| OMIM | 603722 | ||||||
| RefSeq | NM_003640 | ||||||
| UniProt | O95163 | ||||||
| Ostali podaci | |||||||
| Lokus | Hrom. 9 q13 | ||||||
| |||||||
Homolozi gena IKBKAP identificirani su u više drugih eukariotskih modelnih organizama. Značajni homolozi uključuju Elp1 u kvasaca,[5] mišji Ikbkap,[6] i D-elp1 kod vinskih mušica. Homolog vinske mušice (D-elp1) ima aktivnost RNK-ovisne RNK-polimeraze i uključen je u interferenciju RNK,
Gen IKBKAP nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 9, na poziciji 31, od baznog para 108.709.355 do para 108.775.950.
Funkcija i mehanizam uredi
Izvorno je predloženo da gen IKBKAP kod ljudi kodira protein skele (IKAP) za kompleks enzima IκB kinaza (IKK), koji je uključen u proupalno djelovanje transdukcije citokinskog signala na signalnom putu NF-κB.[7] Međutim, to je naknadno opovrgnuto kada je primijen metod gelne filtracije i nisu mogli identificirati IKK komplekse sadržane u frakcijama s IKAP-om, čime su odvojili IKAP od uloge u signalnom putu NF-κB.[8]
Kasnije je otkriveno da IKAP funkcionira kao protein citoplazmatske skele kod sisara JNK-signalnog puta koji se aktivira kao odgovor na stresne podražaje. U eksperimentu in vivo, istraživači su pokazali direktnu interakciju između IKAP-a i JNK-a, izazvanu primjenom stresora kao što su ultraljubičasto svjetlo i TNF-α (proupalni citokin).[4]
Za IKAP je sada općepriznato da ima ulogu u produženju transkripcije kod ljudi. Holoenzim RNK polimeraze II čini djelimično element s više podjedinica histon-acetiltransferaza, element poznat kao kompleks elongatora RNK-polimeraze II, od kojih je IKAP jedna podjedinica.[9] Povezivanje kompleksa elongatora s holoenzimom RNK-polimeraze II potrebno je za kasnije vezivanje za nascentne pre-mRNK određenih ciljnih gena, a time i za njihovu uspješnu transkripciju.[10] Konkretno, unutar ćelije je otkriveno da iscrpljivanje funkcionalnih kompleksa elongatora zbog niske ekspresije IKAP-a ima duboko utuče na transkripciju gena uključenih u ćelijske migracije. [11]
Kod kvasaca, eksperimentalni podaci pokazuju da kompleks elongatora funkcionira u različitim procesima – od egzocitoza do modifikacija tRNK.[12] Ovaj nalaz pokazuje da funkcija kompleksa elongatora nije konzervirana među vrstama.
Vezana stanja uredi
Porodična disautonomija uredi
Porodična disautonomija (poznata i kao "Riley-Dayov sindrom ") je složena prirođena neurorazvojna bolest, koju karakterizira neobično mali broj neurona u senzornom i autonomnom nervnom sistemu. Rezultirajući simptomi pacijenata uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, skoliozu i neosjetljivost na bol. Ova bolest je posebno rasprostranjena u populaciji Jevreja Aškenazi, gdje 1/3600 živorođene djece ima porodičnu disautonomiju.[2]
Do 2001. genetički uzrok porodične disautonomije bio je lokaliziran u disfunkcionalnu regiju koja se proteže na 177 KB na hromosomu 9q31. Korištenjem uzoraka krvi dijagnosticiranih pacijenata, implicirana regija je uspješno sekvencirana. Utvrđeno je da gen IKBKAP, jedan od pet gena identificiranih u toj regiji, ima jednobaznu mutaciju u više od 99,5% slučajeva porodične disautonomije.[2]
Mutacija s jednom bazom, koja je u velikoj većini zabilježena kao translokacija iz citozina u timin, prisutna je na donorskom mjestu prerađenog 5' introna 20 u IKBKAP-u pre iRNK. Ovo sprečava regrutovanje mekanizama prerade, pa se egzon 19 prerađuje direktno u egzon 21 u konačnom proizvodu iRNK-egzon 20 se uklanja sa pre-mRNK sa intronima. Nenamjerno uklanjanje egzona iz konačnog proizvoda iRNK naziva se preskakanje egzona.[2] Stoga postoji smanjeni nivo funkcionalne ekspresije proteina IKAP unutar zahvaćenog tkiva. Međutim, ovaj poremećaj je specifičan za tkivo. Limfoblasti, čak i uz prisutnu mutaciju, mogu nastaviti eksprimirati neki funkcionalni IKAP protein. Nasuprot tome, moždano tkivo s jednobaznom mutacijom u genu IKBKAP pretežno eksprimira rezultirajući krnji, mutirani IKAP-protein koji je nefunkcionalan.[2] Tačan mehanizam kako se inducira fenotip porodične disautonomije uslijed smanjene ekspresije IKAP-a je nejasan; ipak, kao za protein koji je uključen u regulaciju transkripcije, postojali su različiti predloženi mehanizmi. Jedna takva teorija sugerira da su kritični geni u razvoju divljeg tipa čulnih i autonomnih neurona nepravilno transkribirani.[2] Proširenje ovog istraživanja sugerira da su geni u nervnom sistemu uključeni u migraciju ćelija oštećeni, stvarajući osnovu za ovaj poremećaj.[3]
U malom broju prijavljenih slučajeva porodične disautonomije, istraživači su identifikovali druge mutacije koje uzrokuju promjenu aminokiselina (gradivnih elemenata proteina). U tim slučajevima, arginin se zamjenjuje sa prolinom na poziciji 696 u lancu aminokiselina proteina IKAP (također pisanog kao Arg696Pro), ili se prolin zamjenjuje leucinom na pozicija 914 (takođe pisano kao Pro914Leu). Zajedno, ove mutacije uzrokuju kvar rezultirajućeg IKAP proteina.[13]
Kao autosomno recesivni poremećaj, za njegovo ispoljavanje potrebna su dva mutirana alela gena IKBKAP da bi se poremećaj manifestovao. Međutim, unatoč tome što je ista mutacija s jednom bazom smatrana uzrokom porodične disautonomije, težina zahvaćenog fenotipa varira unutar i između porodica.[2]
Utvrđeno je da kinetin (6-furfurilaminopurin) ima sposobnost popraviti defekt prerade i povećati ekspresiju iBKAP mRNA divljeg tipa in vivo. Još su potrebna daljnja istraživanja kako bi se procijenila prikladnost kinetina kao mogućeg budućeg oralnog lijeka.[14]
Modelni organizmi uredi
| Svojstvo | Fenotip |
|---|---|
| Vijabilnost homozigota | Nenormalan |
| Studija ecesivne letalnosti | Nenormalan |
| Plodnost | Normalan |
| Tjeelsna težina | Normalan |
| Anksioznost otvorenog polja | Normalan |
| Neurološka procjena | Normalan |
| Snaga stiska | Normalan |
| Test vriće ploče | Normalan |
| Dismorfologija | Normalan |
| Indirektna kalorimetrija | Normalan |
| Test tolerancije glukoze | Normalan |
| Slušni odgovor moždanog stabla | Normalan |
| DEXA | Normalan |
| Radiografija | Normalan |
| Tjelesna temperatura | Normalan |
| Morfologija oka | Normalan |
| Klinička hemija | Normalan |
| Plazmatski imunoglobulini | Normalan |
| Hematologija | Normalan |
| Limfociti periferne krvi | Normalan |
| Mikronukleus test | Normalan |
| Težina srca | Normalan |
| Potpunost repne epiderme | Normalan |
| Histopatologija mozga | Normalan |
| Citrobacterska infekcija | Normal[15] |
| Svi testo vi i analize su prema:[16][17] |
U studiji funkcije gena IKBKAP korišteni su i modelni organizmi.
Miš uredi
Uslovna linija nokaut-miša, tzv Ikbkaptm1a(KOMP)Wtsi[18][19] generirana je kao dio programa Međunarodnog konzorcija za nokaut-miševe, programa-projekta velike mutageneze za generiranje i distribuciju životinjskih modela bolesti zainteresiranim naučnicima na Wellcome Trust Sanger Institute. [20][21][22]
Mužjaci i ženke podvrgnuti su standardiziranom fenotipskom pregledu, kako bi se utvrdili efekti delecij.[16][23] Izvedeno je 25 testova, a prijavljena su dva nenormalna fenotipa. Nijedan homozigot ni mutantni embrion nije identifikovan tokom gestacije, a u posebnoj studiji nijedan nije preživio do odvikavanja. Preostali testovi su provedeni na heterozigotnim mutantnim odraslim miševima; kod ovih životinja nisu uočene značajne abnormalnosti.[16]
Saccharomyces cerevisiae uredi
Homologni protein za IKAP u kvascu je Elp1, sa 29% identiteta i 46% sličnosti među proteinima. Protein kvasca Elp1 je podjedinica kompleksa elongatora povezanog s tri proteina RNK-polimeraze II.[2]
Drosophila melanogaster uredi
Homolog gena IKBKAP u vinskim mušicama je gen CG10535, koji kodira protein D-elp1-najveću od tri podjedinice, koje čine kompleks elongatora jedarne RNK-polimeraze II.[2] Ova podjedinica ima aktivnost RNK-ovisne RNK polimeraze, putem koje bi mogla sintetizirati dvolančanu RNK iz jednolančanih RNK šablona.
Također pogledajte uredi
Reference uredi
- ^ Mezey E, Parmalee A, Szalayova I, Gill SP, Cuajungco MP, Leyne M, Slaugenhaupt SA, Brownstein MJ (September 2003). "Of splice and men: what does the distribution of IKAP mRNA in the rat tell us about the pathogenesis of familial dysautonomia?". Brain Research. 983 (1–2): 209–14. doi:10.1016/s0006-8993(03)03090-7. PMID 12914982. S2CID 24160053.
- ^ a b c d e f g h i Slaugenhaupt SA, Blumenfeld A, Gill SP, Leyne M, Mull J, Cuajungco MP, Liebert CB, Chadwick B, Idelson M, Reznik L, Robbins C, Makalowska I, Brownstein M, Krappmann D, Scheidereit C, Maayan C, Axelrod FB, Gusella JF (2001). "Tissue-specific expression of a splicing mutation in the IKBKAP gene causes familial dysautonomia". American Journal of Human Genetics. 68 (3): 598–605. doi:10.1086/318810. PMC 1274473. PMID 11179008.
- ^ a b Close P, Creppe C, Cornez I, Chariot MA, Chariot A (2007). "[Molecular and cellular characterization ion of IKAP protein and the Elongator complex. Implications for familial dysautonomia]". Bulletin et Mémoires de l'Académie Royale de Médecine de Belgique. 162 (5–6): 315–22. PMID 18405001.
- ^ a b Holmberg C, Katz S, Lerdrup M, Herdegen T, Jäättelä M, Aronheim A, Kallunki T (2002). "A novel specific role for I kappa B kinase complex-associated protein in cytosolic stress signaling". The Journal of Biological Chemistry. 277 (35): 31918–28. doi:10.1074/jbc.M200719200. PMID 12058026.
- ^ Rahl PB, Chen CZ, Collins RN (March 2005). "Elp1p, the yeast homolog of the FD disease syndrome protein, negatively regulates exocytosis independently of transcriptional elongation". Molecular Cell. 17 (6): 841–53. doi:10.1016/j.molcel.2005.02.018. PMID 15780940.
- ^ Cuajungco MP, Leyne M, Mull J, Gill SP, Gusella JF, Slaugenhaupt SA (September 2001). "Cloning, characterization, and genomic structure of the mouse Ikbkap gene". DNA and Cell Biology. 20 (9): 579–86. doi:10.1089/104454901317094990. PMID 11747609.
- ^ Cohen L, Henzel WJ, Baeuerle PA (September 1998). "IKAP is a scaffold protein of the IkappaB kinase complex". Nature (jezik: engleski). 395 (6699): 292–6. Bibcode:1998Natur.395..292C. doi:10.1038/26254. PMID 9751059. S2CID 4327300.
- ^ Krappmann D, Hatada EN, Tegethoff S, Li J, Klippel A, Giese K, Baeuerle PA, Scheidereit C (September 2000). "The I kappa B kinase (IKK) complex is tripartite and contains IKK gamma but not IKAP as a regular component". The Journal of Biological Chemistry. 275 (38): 29779–87. doi:10.1074/jbc.M003902200. PMID 10893415.
- ^ Hawkes NA, Otero G, Winkler GS, Marshall N, Dahmus ME, Krappmann D, Scheidereit C, Thomas CL, Schiavo G, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Svejstrup JQ (January 2002). "Purification and characterization of the human elongator complex". The Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 277 (4): 3047–52. doi:10.1074/jbc.M110445200. PMID 11714725.
- ^ Xu H, Lin Z, Li F, Diao W, Dong C, Zhou H, Xie X, Wang Z, Shen Y, Long J (August 2015). "Dimerization of elongator protein 1 is essential for Elongator complex assembly". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (jezik: engleski). 112 (34): 10697–702. Bibcode:2015PNAS..11210697X. doi:10.1073/pnas.1502597112. PMC 4553795. PMID 26261306.
- ^ Close P, Hawkes N, Cornez I, Creppe C, Lambert CA, Rogister B, Siebenlist U, Merville MP, Slaugenhaupt SA, Bours V, Svejstrup JQ, Chariot A (May 2006). "Transcription impairment and cell migration defects in elongator-depleted cells: implication for familial dysautonomia". Molecular Cell. 22 (4): 521–31. doi:10.1016/j.molcel.2006.04.017. hdl:2268/2904. PMID 16713582.
- ^ Huang B, Johansson MJ, Byström AS (April 2005). "An early step in wobble uridine tRNA modification requires the Elongator complex". RNA. 11 (4): 424–36. doi:10.1261/rna.7247705. PMC 1370732. PMID 15769872.
- ^ Anderson SL, Coli R, Daly IW, Kichula EA, Rork MJ, Volpi SA, Ekstein J, Rubin BY (March 2001). "Familial dysautonomia is caused by mutations of the IKAP gene". American Journal of Human Genetics. 68 (3): 753–8. doi:10.1086/318808. PMC 1274486. PMID 11179021.
- ^ Axelrod FB, Liebes L, Gold-Von Simson G, Mendoza S, Mull J, Leyne M, Norcliffe-Kaufmann L, Kaufmann H, Slaugenhaupt SA (November 2011). "Kinetin improves IKBKAP mRNA splicing in patients with familial dysautonomia". Pediatric Research. 70 (5): 480–3. doi:10.1203/PDR.0b013e31822e1825. PMC 3189334. PMID 21775922.
- ^ "Citrobacter infection data for Ikbkap". Wellcome Trust Sanger Institute.
- ^ a b c Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88 (S248). doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ Mouse Resources Portal, Wellcome Trust Sanger Institute.
- ^ "International Knockout Mouse Consortium".
- ^ "Mouse Genome Informatics". Nepoznati parametar
|query=zanemaren (pomoć) - ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A (June 2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
- ^ Dolgin E (June 2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.
- ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (January 2007). "A mouse for all reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ van der Weyden L, White JK, Adams DJ, Logan DW (June 2011). "The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism". Genome Biology. 12 (6): 224. doi:10.1186/gb-2011-12-6-224. PMC 3218837. PMID 21722353.
Dopunska literatura uredi
- Anderson SL, Coli R, Daly IW, Kichula EA, Rork MJ, Volpi SA, Ekstein J, Rubin BY (March 2001). "Familial dysautonomia is caused by mutations of the IKAP gene". American Journal of Human Genetics. 68 (3): 753–8. doi:10.1086/318808. PMC 1274486. PMID 11179021.
- Axelrod FB (March 2004). "Familial dysautonomia". Muscle & Nerve. 29 (3): 352–63. doi:10.1002/mus.10499. PMID 14981733. S2CID 222032372.
- Cuajungco MP, Leyne M, Mull J, Gill SP, Lu W, Zagzag D, Axelrod FB, Maayan C, Gusella JF, Slaugenhaupt SA (March 2003). "Tissue-specific reduction in splicing efficiency of IKBKAP due to the major mutation associated with familial dysautonomia". American Journal of Human Genetics. 72 (3): 749–58. doi:10.1086/368263. PMC 1180251. PMID 12577200. Full text
- Leyne M, Mull J, Gill SP, Cuajungco MP, Oddoux C, Blumenfeld A, Maayan C, Gusella JF, Axelrod FB, Slaugenhaupt SA (May 2003). "Identification of the first non-Jewish mutation in familial Dysautonomia". American Journal of Medical Genetics. Part A. 118A (4): 305–8. doi:10.1002/ajmg.a.20052. PMID 12687659. S2CID 29642918.
- Slaugenhaupt SA, Gusella JF (June 2002). "Familial dysautonomia". Current Opinion in Genetics & Development. 12 (3): 307–11. doi:10.1016/S0959-437X(02)00303-9. PMID 12076674.
Ovaj članak uključuje materijal u javnom vlasništvu sa Nacionalna medicinska biblioteka Sjedinjenih Američkih Država dokument: "Genetics Home Reference".
