Histon-acetiltransferaza
Histon-acetiltransferaze (HAT) su enzimi koji acetilirajući konzerviraju lizinske aminokiseline na histonskim proteinimaa prenošenjem acetil grupa iz acetil-CoA da bi se formirao ε-N-acetilizin. DNK je omotana oko histona, a prijenosom acetil grupe na histone, geni se mogu uključivati i isključivati. Općenito, acetilacija histona povećava ekspresiju gena.
| Histon-acetiltransferaza | |
|---|---|
 | |
| Identifikatori | |
| Simbol | HAT |
| CAS broj | |
Generalno, acetilacija histona je povezana sa transkripcijskom aktivacijom i povezana sa euhromatinom. Euhromatin, koji je manje gusto kompaktan, omogućava faktorima transkripcije da se lakše vežu za regulatorna mjesta na DNK, uzrokujući aktivaciju transkripcije. Kada je prvi put otkriveno, smatralo se da acetilacija lizina neutralizira pozitivno naboj koji je normalno prisutan, čime se smanjuje afinitet između histona i (negativno nabijene) DNK, što DNK čini pristupačnijom transkripcijskim faktorima. Od tada su se pojavila istraživanja koja pokazuju da acetilacija lizina i ostale posttranslacijske modifikacije histona stvaraju mjesta vezivanja za specifične domene interakcija protein-protein, kao što je vezivanje acetilizinskog bromodomena. Histon acetiltransferaze također mogu acetilirati nehistonske proteine, kao što su jedarni receptori i ostali faktori transkripcije kako bi olakšali ekspresiju gena.
Porodice HAT uredi
HAT-ovi su obično podijeljeni u dvije različite klase, na osnovu njihove subćelijske lokalizacije.[1]. HAT-ovi tipa A nalaze se u jedru i uključeni su u regulaciju ekspresije gena putem acetilacije nukleosomskih histona u kontekstu hromatina.[2] Sadrže bromodomen, koji im pomaže da prepoznaju i vežu se za acetilirane lizinske ostatke na histonskim supstratima. Gcn5, p300/CBP, i TAFII250 su neki primjeri HAT-ova tipa A koji sarađuju sa aktivatorima radi poboljšanja transkripcije. HAT tipa B nalaze se u citoplazmi i odgovorni su za acetilaciju novosintetiziranih histona prije njihovog sklapanja u nukleosome. Ovim HAT-ovima nedostaje bromodomen, jer su njihove mete neacetilirane. Acetilne grupe koje su dodane HAT-ovima tipa B, histone uklanjaju se pomoću HDACs, kada uđu u jedro i ugrade se u hromatin. Hat1 je jedan od rijetkih poznatih primjera HAT-a tipa B.[3]. Uprkos ovoj historijskoj klasifikaciji HAT-ova, neki HAT-proteini funkcionišu u više kompleksa ili lokacija i stoga se ne bi lahko uklopili u određenu klasu.[4]
(HAT = domen katalitske acetiltransferaze; Bromo = bromodomen; Chromo = hromodomen; Zn = domen cinkovog prsta). Broj aminokiselinskih ostataka u svakom HAT-u naveden je desno u svakom primjeru.
Gcn5 srodne N-acetiltransferaze uredi
Na osnovu homologija sekvence, HAT-ovi se mogu grupirati u nekoliko različitih porodica, kao i zajedničkih strukturnih karakteristika i funkcionalnih uloga. Porodica N-acetiltransferaze (GNAT) povezana sa Gcn5 uključuje Gcn5, PCAF, Hat1, Elp3, Hpa2, Hpa3, ATF-2 i Nut1. Ove HAT-ove općenito karakteriše prisustvo bromodomena, a utvrđeno je da acetiliraju ostatke lizina na histonima H2B, H3,[5] i H4. Sve članove porodice GNAT karakteriziraju do četiri konzervirana motiva (A-D) koja se nalaze unutar katalitskog HAT domena. Ovo uključuje najkonzerviraniji motiv A, koji sadrži Arg/Gln-X-X-Gly-X-Gly/Ala sekvencu koja je važna za prepoznavanje i vezivanje acetil-CoA.[3] C Motiv nalazi se u većini GNAT-ova, ali nije prisutan u većini drugih poznatih HAT-ova.[4] Kvaščev Gcn5 (opća kontrola nerepresivan-5) HAT je jedan od najbolje okarakteriziranih članova ove porodice. Ima četiri funkcionalna domena, uključujući N-terminalni domen, visoko konzervirani katalitski (HAT) domen, Ada2 interakcijski domen i C-terminalni bromodomen. PCAF (p300/CBP-pridruženi faktor) i GCN5 su GNAT sisara koji dijele visok stepen homologija sekvence. Ovi proteini imaju N-terminalnu regiju od 400 ostataka koja je odsutna u kvascu Gcn5, ali su njihove HAT funkcije evolucijski konzerviranije u odnosu na potonje. Hat1 je bio prvi HAT protein koji je identificiran. Odgovoran je za većinu citoplazmatske HAT aktivnosti u kvascu i snažno se veže za histon H4, zahvaljujući povezanosti s dodatnom podjedinicom, Hat2. Elp3 je primjer tipa A HAT koji se nalazi u kvascu. On je dio holoenzim RNK-polimeraze II i ima ulogu u transkripcijskoj elongaciji.
MYST HATS uredi
MYST porodica HAT-ova je dobila ime po četiri osnivačka člana: MOZ, Ybf2 (Sas3), Sas2 i Tip60.[1] Ostali važni članovi uključuju Esa1, MOF, MORF i HBO1. Ove HAT-ove tipski karakteriše prisustvo cinkovog prsta i hromodomena, a utvrđeno je da acetiliraju ostatke lizina na histonima H2A, H3 i H4. Nekoliko proteina iz porodice MYST sadrži cinkove prste, kao i visoko konzervirani motiv A koji se nalazi među GNAT-ovima koji olakšava vezivanje acetil-CoA.[3] Regija bogata cisteinom koja se nalazi na N-kraju HAT domena MYST proteina je uključeni u vezivanje cinka, što je neophodno za aktivnost HAT-a.[6] Tip60 (Tat-interaktivni protein, 60 kDa) je bio prvi ljudski član porodice MYST koji je pokazao HAT-aktivnost. Sas3 pronađen u kvascima je homolog MOZ-a (protein cinkovog prsta monocitne leukemije), koji je onkogen pronađen kod ljudi. Esa1 je bio prvi esencijalni HAT koji se nalazi u kvascu, a MOF je njegov homolog u voćnim mušicama. HAT aktivnost potonjeg je potrebna za dvostruko povećanu transkripciju muškog X hromosoma (kompenzacija doze) kod muha. Ljudski HBO1 (HAT vezan za ORC1) bio je prvi HAT koji se povezuje sa komponentama porijekla kompleksa replikacije. MORF (MOZ-srodni faktor) pokazuje vrlo blisku homologiju sa MOZ-om cijelom svojom dužinom.[4] Sadrži region represije N-terminala koji smanjuje njegovu HAT aktivnost in vitro, kao i C-terminalni aktivacijski domen koji je funkcionalan u odsustvu domena HAT.
Ostale uredi
Pored onih koji su članovi porodica GNAT i MYST, postoji nekoliko drugih proteina koji se obično nalaze u višim eukariotima pokazujući HAT aktivnost. To uključuje p300/CBP, koaktivatore jedarnih receptora (npr. ACTR/SRC-1), TAFII250, TFIIIC, Rtt109 i CLOCK. p300/CBP su metazoa-specifični[7] i sadrže nekoliko regiona cinkovog prsta, bromodomen, katalitski (HAT) domen i regione koji su u interakciji sa drugim transkripcijskim faktorima.[3] Važno je da HAT domen ne pokazuje homologiju sekvence sa ostalim poznatim HAT-ovima,[8] i potrebno je da u transkripcionoj aktivaciji funkcioniše p300/CBP.[3] Osim toga, ovi proteini sadrže nekoliko motiva HAT domena (A, B i D) koji su slični onima kod GNAT-a. Oni također posjeduju novi motiv E koji je homologan sekvencama u HAT domenima GNAT-a. TFIIIC je jedan od općih transkripcijskih faktora uključenih u transkripciju posredovanu RNK-polimerazom III. Pokazalo se da tri komponente u ljudskom proteinu posjeduju nezavisnu HAT aktivnost (hTFIIIC220, hTFIIIC110 i hTFIIIC90).[9] Rtt109 je gljive-specifičan HAT koji zahtijeva povezanost sa histonskim šaperonskim proteinima za aktivnost.[7] HAT aktivnosti ljudskih TAFII250 i CLOCK koaktivatora imaju nisu tako opširno proučavani. TAFII250 je jedna od TBP-povezanih faktorskih podjedinica TFIID, i dijeli Gly-X-Gly obrazac sa Gcn5 koji je važan za HAT aktivnost.[4] CLOCK je glavni regulator cirkadijanskog ritma koji funkcioniše sa BMAL1 za obavljanje svoje HAT aktivnosti.[10]
| Porodica | Članovi | Organizam | Povezani kompleksi | Specifičnost supstrata | Strukturna obilježja |
|---|---|---|---|---|---|
| GNAT | Gcn5 | S. cerevisiae | SAGA, SLIK (SALSA), ADA,
HAT-A2 |
H2B, H3, (H4) | Bromodomen |
| GCN5 | D. melanogaster | SAGA, ATAC | H3, H4 | Bromodomen | |
| GCN5 | H. sapiens | STAGA, TFTC | H3, (H4, H2B) | Bromodomen | |
| PCAF | H. sapiens | PCAF | H3, H4 | Bromodomen | |
| Šešir1 | S. cerevisiae H. sapiens |
HAT-B, NuB4, HAT-A3 | H4, (H2A) | ||
| Elp3 | S. cerevisiae | Elongator | H3, H4, (H2A, H2B) | ||
| Hpa2 | S. cerevisiae | HAT-B | H3, H4 | ||
| Hpa3 | S. cerevisiae | H3, H4 | |||
| ATF-2 | S. cerevisiae H. sapiens |
H2B, H4 | |||
| Nut1 | S. cerevisiae | Posrednik | H3, H4 | ||
| MYST' | Esa1 | S. cerevisiae | NuA4, piccolo NuA4 | H2A, H4, (H2B, H3) | Hromodomen |
| Sas2 | S. cerevisiae | SAS, NuA4 | H4, (H2A, H3) | ||
| Sas3 (Ybf2) | S. cerevisiae | NuA3 | H3, (H4, H2A) | ||
| Tip60 | H. sapiens | Tip60, NuA4 | H2A, H4, (H3) | Hromodomen | |
| MOF | D. melanogaster | MSL | H4, (H2A, H3) | Hromodomen | |
| MOZ | H. sapiens | MSL | H3, H4 | ||
| MORF | H. sapiens | MSL | H3, H4 | ||
| HBO1 | H. sapiens | ORC | H3, H4 | ||
| p300/CBP' | p300 | H. sapiens | H2A, H2B, H3, H4 | Bromodomen | |
| CBP | H. sapiens | H2A, H2B, H3, H4 | Bromodomen | ||
| 'SRC
'(koaktivatori jedarnih receptora) |
SRC-1 | H. sapiens | ACTR/SRC-1 | H3, H4 | |
| ACTR (RAC3, AIB1, TRAM-1, SRC-3) | H. sapiens | ACTR/SRC-1 | H3, H4 | ||
| TIF-2 (GRIP1) | H. sapiens | H3, H4 | |||
| 'Ostali | TAFII250 (TAF1) | S. cerevisiae H. sapiens |
TFIID | H3, H4, (H2A) | Bromodomen |
| TFIIIC (p220, p110, p90) | H. sapiens | TFIIIC | H2A, H3, H4 | ||
| Rtt109 | S. cerevisiae | Histon-šaperoni | H3 | ||
| SAT | H. sapiens | H3, H4 |
Sveukupna struktura uredi
Općenito, HAT-ove karakterizira strukturno konzervirano jezgrao koje se sastoji od trolančanih β-listova nakon čega slijedi duga α-heliksna paralelna i koja se proteže na jednoj strani.[6][7] Regija jezgra, koja odgovara motivima A, B i D GNAT proteina,[3] je na suprotnim stranama okružena N- i C-terminalni α/β segmenti koji su strukturno jedinstveni za datu HAT porodicu.[6][7] Centralno jezgro i bočni segmenti zajedno čine rascjep iznad prvog, gdje se histonski supstrati mogu vezati prije katalize.[7] Dok je domen centralnog jezgra (motiv A u GNAT-ima) uključen u vezivanje i katalizu acetil-CoA, N- i C-terminalni segmenti pomažu u vezivanju histonskih supstrata.<ref name=Citation9 >Jedinstvene karakteristike vezane za sekvencu i/ili strukturu N- i C-terminalnih regija za različite HAT porodice mogu pomoći objasniti neke uočene razlike među HAT-ovima u specifičnosti histonskog supstrata. Primijećeno je da CoA vezivanje širi ijza vezivanje histona u centralnom jezgru pomjeranjem C-terminalnog segmenta Gcn5 prema van. Osim toga, budući da kontakti između CoA i proteina olakšavaju stvaranje povoljnih kontakata histon-protein, vjerovatno je da CoA vezivanje prethodi vezivanju histona in vivo.
Također pogledajte uredi
Reference uredi
- ^ a b Lee KK, Workman JL (April 2007). "Histone acetyltransferase complexes: one size doesn't fit all". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 8 (4): 284–95. doi:10.1038/nrm2145. PMID 17380162. S2CID 1091590
- ^ Weaver R (2007). Molecular Biology. McGraw-Hill. ISBN 978-0073319940.
- ^ a b c d e f Roth SY, Denu JM, Allis CD (2001). "Histone acetyltransferases". Annual Review of Biochemistry. 70: 81–120. doi:10.1146/annurev.biochem.70.1.81. PMID 11395403
- ^ a b c d Sterner DE, Berger SL (juni 2000). "Acetylation of histones and transcription-related factors". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 64 (2): 435–59. doi:10.1128/MMBR.64.2.435-459.2000. PMC 98999. PMID 10839822.
- ^ Mittal, C; Blacketer, M.J; Shogren-Knaak, M.A (2014). "Nucleosome acetylation sequencing to study the establishment of chromatin acetylation". Anal Biochem. 457 (457): 51–8. doi:10.1016/j.ab.2014.04.024. PMID 24769374.
- ^ a b c Marmorstein R (august 2001). "Structure of histone acetyltransferases". Journal of Molecular Biology. 311 (3): 433–44. doi:10.1006/jmbi.2001.4859. PMID 11492997.
- ^ a b c d e Yuan H, Marmorstein R (februar 2013). "Histone acetyltransferases: Rising ancient counterparts to protein kinases". Biopolymers. 99 (2): 98–111. doi:10.1002/bip.22128. PMC 4017165. PMID 23175385.
- ^ Marmorstein R, Trievel RC (januar 2009). "Histone modifying enzymes: structures, mechanisms, and specificities". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 1789 (1): 58–68. doi:10.1016/j.bbagrm.2008.07.009. PMC 4059211. PMID 18722564.
- ^ Ogryzko VV (maj 2001). "Mammalian histone acetyltransferases and their complexes". Cellular and Molecular Life Sciences. 58 (5–6): 683–92. doi:10.1007/PL00000892. PMID 11437230. S2CID 20905209.
- ^ Doi M, Hirayama J, Sassone-Corsi P (maj 2006). "Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase". Cell. 125 (3): 497–508. doi:10.1016/j.cell.2006.03.033. PMID 16678094. S2CID 5968161.
Vanjski linkovi uredi
- Histone Acetyltransferases na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
