HHIPL1
HHIP-oliki protein 1 (HHIPL1), znan i kao HHIP2, je protein koji je kod ljudi kodiran genom HHIPL1 na hromosomu 14.[5] Nije značajno eksprimiran u mnogim tipovima tkiva i ćelija, [6] iako je HHIPL1-ova iRNK otkrivena u ćelijama koštanih trabekula.[7] Little is known about the precise biological function of HHIPL1, but the protein has been linked to adenomas.[8] Gen HHIPL1 također sadrži jedan od 27 jednonukleotidnih polimorfizama povezanih sa povećanim rizikom od bolesti koronarnih arterija.[9]
| HHIPL1 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||||||||||||||||||
| Aliasi | HHIPL1 | ||||||||||||||||||||||||
| Vanjski ID-jevi | MGI: 1919265 HomoloGene: 81985 GeneCards: HHIPL1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ortolozi | |||||||||||||||||||||||||
| Vrste | Čovjek | Miš | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNK) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (bjelančevina) | |||||||||||||||||||||||||
| Lokacija (UCSC) | Chr 14: 99.65 – 99.68 Mb | Chr 12: 108.27 – 108.3 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed pretraga | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikipodaci | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Aminokiselinska sekvenca uredi
Dužina polipeptidnog lanca je 782 aminokiseline, a molekulska težina 86.731 Da.
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MARARAGALL | ALWVLGAAAH | PQCLDFRPPF | RPTQPLRLCA | QYSDFGCCDE | ||||
| GRDAELTRRF | WALASRVDAA | EWAACAGYAR | DLLCQECSPY | AAHLYDAEDP | ||||
| FTPLRTVPGL | CQDYCLDMWH | KCRGLFRHLS | TDQELWALEG | NLARFCRYLS | ||||
| LDDTDYCFPY | LLVNKNLNSN | LGHVVADAKG | CLQLCLEEVA | NGLRNPVAMV | ||||
| HARDGTHRFF | VAEQVGLVWA | YLPDRSRLGK | PFLNISRVVL | TSPWEGDERG | ||||
| FLGIAFHPSF | QHNRRLYVYY | SVGIRSSEWI | RISEFRVSED | DENAVDHSSE | ||||
| RIILEVKEPA | SNHNGGQLLF | GDDGYLYIFT | GDGGMAGDPF | GTFGNAQNKS | ||||
| ALLGKVLRID | VDRKERGLPY | GIPPDNPFVG | DPAAQPEVYA | LGVRNMWRCS | ||||
| FDRGDPSSGT | GRGRLFCGDV | GQNKFEEVDV | VERGGNYGWR | AREGFECYDR | ||||
| SLCANTSLND | LLPIFAYPHT | VGKSVTGGYV | YRGCEYPNLN | GLYIFGDFMS | ||||
| GRLMSLQENP | GTGQWQYSEI | CMGHGQTCEF | PGLINNYYPY | IISFGEDEAG | ||||
| ELYFMSTGEP | SATAPRGVVY | KIIDASRRAP | PGKCQIQPAQ | VKIRSRLIPF | ||||
| VPKEKFIPKT | RSTPRPTARA | PTRAPRRGRP | TAAPPAPTPR | PARPTQQPGS | ||||
| RRGGGRRRGR | LNSASRAFRD | GEVRLVRPAG | LSSGSGRVEV | FVGGRWGTVC | ||||
| DDSWNISGAA | VVCRQLGFAY | AVRAVKRAEF | GQGGSLPILL | DDVRCAGWER | ||||
| NLLECQHNGV | GTHNCEHDED | AGVVCSHQNP | DL |
- Simboli
Struktura uredi
Gen uredi
Gen HHIPL1 nalazi se na hromosomu 14 na pojasu 14q32 i sadrži 13 egzona.[5] Ovaj gen proizvodi dvije izoforme putem alternativne prerade.[10]
Protein uredi
Ovaj protein pripada porodici HHIP i jedan je od tri njena člana pronađena kod ljudi.[10] HHIPL1 sadrži SRCR proteinski domen i N-krajev signalni peptid.[7][10] Obrada signalnog peptida dovodi do sekrecije ovog proteina. Kao član HHIP-a, sadrži i konzervirani HHIP-homologni (HIPH) domen, koji se sastoji od 18 cisteinskih ostataka.[7]
Funkcija uredi
Funkcija HHIPL1 nije poznata. Sljedeći odjeljak odnosi se na funkciju HHIP-a.
Funkcija HHIP-a nije dobro poznata, ali se pokazalo da je usko povezana s funkcijom pluća. Izbacivanje HHIP-a kod miševa je neonatusno smrtonosno, zbog neispravnog grananja u plućima.[11][12] Pokazalo se da heterozigotni nokaut HHIP-a doprinosi težim emfizemima induciranim cigaretnim dimom, u poređenju sa miševima divljeg tipa.[13] Nadalje, u plućima heterozigotnih miševa, pronađen je povećani spontani emfizem i oksidativni stres.[14] I nivo ekspresije i pojačavačka aktivnost HHIP smanjena je u hroničnoj opstruktivnoj plućnnoj bolesti (COPD), što ukazuje na zaštitnu ulogu HHIP-a u patogenezi HOBP-a.[15]
Studije povezanosti genoma identificirale su hromosomaku regiju 14q32 kao mjesto za oboljenje koronarnih arterija. Varijante povezane s bolešću spadaju pod kontrolu do sada neokarakteriziranog gena HHIPL1 , a koji kodira homolog sekvence antagonista ježeve signalizacije. Funkcija HHIPL1 i njegova uloga u aterosklerozi nisu poznati. Ispitana je ćelijska lokalizacija HHIPL1, interakcija sa zvučnim SHH i utjecaj na signalizaciju ježa. Ekspresija HHIPL1 izmjerena je ljudskimim ćelijama bitnim za bolest koronarnih arterija, a lokalizacija proteina procijenjena je kod miševa divljeg tipa i Apoe –/– (s nedostatkom apolipoproteina E). Fenotipovi ćelija glatkih mišića ljudske aorte i signalizacija ježa istraženi su nakon nokdauna gena. Generirani su miševi Hhipl1 –/–i prikupljene su ćelije glatkih mišića aorte za fenotipsku analizu i procjenu signalne aktivnosti ježa. Miševi Hhipl1 –/–uzgajani su i na Apoe –/–i na Ldlr –/– (nokaut sojevima s nedostatkom lipoproteinskih receptora), a opseg ateroskleroze je kvantificiran nakon 12 sedmica prehrane s puno masti. sastav i sadržaj kolagena u aortnim plakovima procijenjeni su imunohistohemijom.
Rezultati in vitro analize otkrili su da je HHIPL1 izlučeni protein koji stupa u interakciju sa SHH i povećava signalnu aktivnost ježnog proteina. Ekspresija HHIPL1 otkrivena je u ljudskim ćelijama glatkih mišića i glatkim mišićima unutar aterosklerotičnih plakova miševa Apoe –/–. Ekspresija Hhipl1 povećavala se s napredovanjem bolesti u korijenima aorte miševa Apoe –/–. Proliferacija i migracija smanjene su u nokaut-mišića Hhipl1 i nokauntnih ćelija aorte HHIPL1, a u ćelijama s nedostatkom HHIPL1-a smanjena je signalizacija ježa. [Nokaut Hhipl1 uzrokovao je smanjenje > 50% tereta ateroskleroze i na apoe –/– i na Ldlr –/– pozadini nokauta, a lezije su karakterizirane smanjenim sadržajem glatkih mišićnih ćelija.[16] Zaključeno je da je HHIPL1 izlučeni proaterogeni protein koji pojačava ježevu signalizaciju i regulira proliferaciju i migraciju ćelija glatkih mišića. Inhibicija funkcije proteina HHIPL1 mogla bi ponuditi novu terapijsku strategiju za bolest koronarnih arterija.
Klinički značaj uredi
Metilacija DNK jedna je od nekoliko epigenetičkih modifikacija prepoznatih kao obilježja tumorigeneze. U istraživanju genoma specifičnih za podtip specifičnih epigenomnih promjena u adenomu, gen HHIPL1 bio je hipermetiliran u 12 od 13 nefunkcionalnih (NF) adenoma, kao i u adenomima koji luče hormon rasta (GH) i prolektin. Prema tome, HHIPL1 može poslužiti kao biomarker za predviđanje ili karakterizaciju tumorskih obrazaca rasta.[8] Za razliku od drugog člana ljudske porodice gena HHIP, HHIP, koji se smatra farmakogenomskim ciljem na poljima onkologije i vaskularne medicine, HHIPL1 još nije prijavljen s takvim potencijalom.[7]
Pored toga, u kardiovaskularno oblasti, HHIPL1 je povezan s CAD u Evropljana, Južnoazijata i populacije Japanaca.[17][18] However, in another study based on a Japanese population, the association failed to be replicated, suggesting that this association is population-specific.[19]
Klinički marker uredi
Studija rezultata procjene genetičkog rizika sa više lokusa, zasnovana na kombinaciji 27 lokusa, uključujući gen HHIFL1, identificirala je osobe s povećanim rizikom za incidente i ponavljajuće događaje bolesti koronarnih arterija, kao i povećanu kliničku korist od terapije statinima. Studija se temeljila na zajedničkoj kohortnoj studiji (studija Malmo Diet and Cancer) i četiri dodatna randomizirana kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i kohorti sekundarne prevencije (CARE and PROVE IT-TIMI 22).[9]
Reference uredi
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000182218 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021260 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b "HHIPL1 HHIP like 1 [Homo sapiens] - Gene". National Center for Biotechnology Information (NCBI). Pristupljeno 2016-10-06.
- ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Pristupljeno 2016-10-06.
- ^ a b c d Katoh Y, Katoh M (February 2006). "Comparative genomics on HHIP family orthologs". International Journal of Molecular Medicine. 17 (2): 391–5. doi:10.3892/ijmm.17.2.391. PMID 16391842.
- ^ a b Duong CV, Emes RD, Wessely F, Yacqub-Usman K, Clayton RN, Farrell WE (December 2012). "Quantitative, genome-wide analysis of the DNA methylome in sporadic pituitary adenomas". Endocrine-Related Cancer. 19 (6): 805–16. doi:10.1530/ERC-12-0251. PMID 23045325.
- ^ a b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, et al. (June 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
- ^ a b c "HHIPL1 - HHIP-like protein 1 precursor - Homo sapiens (Human) - HHIPL1 gene & protein". UniProt. Pristupljeno 2016-10-06.
- ^ Chuang PT, Kawcak T, McMahon AP (February 2003). "Feedback control of mammalian Hedgehog signaling by the Hedgehog-binding protein, Hip1, modulates Fgf signaling during branching morphogenesis of the lung". Genes & Development. 17 (3): 342–7. doi:10.1101/gad.1026303. PMC 195990. PMID 12569124.
- ^ Chuang PT, McMahon AP (February 1999). "Vertebrate Hedgehog signalling modulated by induction of a Hedgehog-binding protein". Nature. 397 (6720): 617–21. Bibcode:1999Natur.397..617C. doi:10.1038/17611. PMID 10050855.
- ^ Lao T, Glass K, Qiu W, Polverino F, Gupta K, Morrow J, et al. (2015-01-01). "Haploinsufficiency of Hedgehog interacting protein causes increased emphysema induced by cigarette smoke through network rewiring". Genome Medicine. 7 (1): 12. doi:10.1186/s13073-015-0137-3. PMC 4355149. PMID 25763110.
- ^ Lao T, Jiang Z, Yun J, Qiu W, Guo F, Huang C, et al. (August 2016). "Hhip haploinsufficiency sensitizes mice to age-related emphysema". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (32): E4681-7. doi:10.1073/pnas.1602342113. PMC 4987811. PMID 27444019.
- ^ Zhou X, Baron RM, Hardin M, Cho MH, Zielinski J, Hawrylkiewicz I, et al. (March 2012). "Identification of a chronic obstructive pulmonary disease genetic determinant that regulates HHIP". Human Molecular Genetics. 21 (6): 1325–35. doi:10.1093/hmg/ddr569. PMC 3284120. PMID 22140090.
- ^ Dimitra Aravani, Gavin E Morris, Peter D Jones , Helena K Tattersall, Elisavet Karamanavi , Michael A Kaiser, Renata B Kostogrys , Maryam Ghaderi Najafabadi , Sarah L Andrews, Mintu Nath, Shu Ye, Emma J Stringer, Nilesh J Samani , Tom R Webb (2019): HHIPL1, a Gene at the 14q32 Coronary Artery Disease Locus, Positively Regulates Hedgehog Signaling and Promotes Atherosclerosis. Circulation, 140(6):500-513.
- ^ Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H, et al. (April 2011). "Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease". Nature Genetics. 43 (4): 333–8. doi:10.1038/ng.784. PMC 3119261. PMID 21378990.
- ^ Peden JF (April 2011). "A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease". Nature Genetics. 43 (4): 339–44. doi:10.1038/ng.782. PMID 21378988.
- ^ Dechamethakun S, Ikeda S, Arai T, Sato N, Sawabe M, Muramatsu M (2014-01-01). "Associations between the CDKN2A/B, ADTRP and PDGFD polymorphisms and the development of coronary atherosclerosis in Japanese patients". Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 21 (7): 680–90. doi:10.5551/jat.22640. PMID 24573017.