Wikipedia

Porfirija cutanea tarda

(Preusmjereno sa PCT)

Porfirija kutanea tarda je najčešći podtip porfirija.[1] Bolest je dobila ime jer se radi o porfiriji koja se često manifestira kožnim posljedicama kasnije u životu. Poremećaj je rezultat niskog nivoa enzima odgovornog za peti korak u proizvodnji hema. Hem je vitalna molekula za sve organe u tijelu. To je komponenta hemoglobina, molekule koja prenosi kisik u krvi.

Porfirija kutanea tarda
Plik na ruci osobe sa porfirija kutanea tarda
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E80.1
ICD-9277.1
OMIM176100
DiseasesDB10376
eMedicinederm/344
MeSHD017119

Hepatoeritropoetska porfirija je opisana kao homozigotni oblik porfirije cutanea tarda,[2] iako se može pojaviti i ako se dvije različite mutacije jave na istom lokusu.

Simptomi

uredi

Porfirija cutanea tarda (PCT) je prepoznata kao najrašireniji podtip porfirijskih bolesti.

PCT karakterizira oniholizu i stvaranje mjehura na koži u područjima koja su izložena višem nivou sunčeve svjetlosti. Primarni uzrok je nedostatak uroporfirinogen dekarboksilaze (UROD), citosolnog enzima koji je korak u enzimskom putu koji vodi do sinteze hema. Iza direktnog uzroka postoji niz genetičkih i okolinskih faktora rizika.[3]

Pacijenti kojima je dijagnosticirana PCT obično traže liječenje nakon razvoja fotoosjetljivosti što uzrokuje plikove i erozije na izloženim dijelovima kože. Ovo se obično opaža na licu, šakama,podlakticama i potkoljenicama. Zacjeljivanje je sporo i ostavlja ožiljak. Iako su plikovi najčešće kožne manifestacije PCT-a, druge kožne promjene uključuju hiperpigmentaciju (slično preplanulosti) i hipertrihozu (uglavnom na obrazima).

PCT je hronično stanje, s vanjskim simptomima koji se često povlače i ponavljaju kao posljedica više faktora. Pored kožnih lezija, hronična bolest jetre je vrlo česta kod pacijenata sa sporadičnim PCT. Ovo uključuje fibrozu jetre (ožiljak na jetri) i upale. Međutim, problemi s jetrom su rjeđi kod pacijenata sa naslijeđenim oblikom bolesti.[4] Osim toga, pacijenti često izmokravaju urin vinskocrvene boje s povećanom koncentracijom uroporfirina I, zbog njihovog enzimskog nedostatka..[5]

Genetika

uredi
 
Reakcija koju katalizira UroD
 
Oko 20% slučajeva porfirije cutanea tarda nasljeđuje se po autosomno dominantnom obrascu.

Naslijeđene mutacije u genu UROD uzrokuju oko 20% slučajeva (ostalih 80% slučajeva nema mutacija u UROD-u i klasifikovani su kao sporadični). UROD stvara enzim koji se zove uroporfirinogen III-dekarboksilaza, ključan za hemijski proces koji dovodi do proizvodnje hema. Aktivnost ovog enzima je obično smanjena za 50% u svim tkivima kod ljudi sa naslijeđenim oblikom bolesti.

Negenetički faktori kao što je višak gvožđa ili delimično genetički faktori kao što je poremećaj upotrebe alkohola i drugi gore navedeni mogu povećati potrebu za sintezom hema i enzima potrebnih za stvaranje hema. Kombinacija ove povećane potražnje i smanjene aktivnosti uroporfirinogen-dekarboksilaze ometa proizvodnju hema i omogućava nusproizvodima procesa da se akumuliraju u tijelu, pokrećući znakove i simptome porfirije cutanea tarda.

„HFE“ gen stvara protein koji pomaže ćelijama da regulišu apsorpciju gvožđa iz digestivnog trakta u ćelije. Određene mutacije u genu "HFE" uzrokuju hemohromatozu (poremećaj preopterećenja gvožđem). Ljudi koji imaju ove mutacije također su pod povećanim rizikom od razvoja porfirije cutanea tarda.

U oko 20% slučajeva kada je naslijeđena, nasljeđuje po autosomno dominantnom obrascu, što znači da je jedna kopija izmijenjenog gena dovoljna da smanji aktivnost enzima i izazove znakove i simptome poremećaja.

Patogeneza

uredi

Porfirija cutanea tarda prvenstveno je uzrokovana nedostatkom uroporfirinogen-dekarboksilaze (UROD). Uroporfirinogen-dekarboksilaza se u prirodi javlja kao homodimer dvije podjedinice. Učestvuje u petom koraku u putu sinteze hema i aktivna je u citosolu. Ova enzimska konverzija dovodi do koproporfirinogena III kao primarnog proizvoda. Ovo se postiže uklanjanjem u smjeru kazaljke na satu četiri karboksilne grupe prisutne u cikličkoj molekuli uroporfirinogena III. Stoga, nedostatak ovog enzima uzrokuje gore pomenuto nakupljanje uroporfirinogena i heptakarboksilnog porfirinogena, te u manjoj mjeri heksakarboksilnog porfirinogena i pentakarboksilnog porfirinogena u urinu, što može biti od pomoći u dijagnozi ovog poremećaja.[6]

Dermatološki simptomi PCT-a koji uključuju plikove i lezije na područjima kože izloženim suncu, uzrokovani su nakupljanjem spojeva porfirina (posebno uroporfirinogena) blizu površine kože koje su oksidirale slobodni radikali ili sunčeva svjetlost.[7] Oksidirani porfirini iniciraju degranulaciju derminih mastocita.[8] koji oslobađaju proteaze katabolizirajući okolne proteine.[9] Ovo započinje ćelijski posredovanu pozitivnu povratnu petlju koja odgovara opisu reakcija odložene preosjetljivosti tipa 4. Nastali plikovi se, dakle, ne pojavljuju odmah, već počinju se javljati 2-3 dana nakon izlaganja suncu. Zbog visoko konjugirane strukture porfirina koja uključuje naizmjenične jednostruke i dvostruke ugljične veze, ovi spojevi imaju tamnoljubičastu boju, što rezultira promjenom kože. Prekomjerni unos alkohola smanjuje proizvodnju hepcidina što dovodi do povećane apsorpcije gvožđa iz crijeva i povećanja oksidativnog stresa. Ovaj stres zatim dovodi do inhibicije uroporfirinogen-dekarboksilaze, stvarajući višak uroporfirinogena III koji se oksidira iz relativno bezopasnih porfirinogena u njihov oksidirani oblik porfirina.[10]

Prekomjerna upotreba alkohola često je povezana s oba induciranja PCT-a [11] i pogoršanjem postojeće dijagnoze poremećaja. Smatra se da to čini tako što uzrokuje oksidativno oštećenje stanica jetre, što rezultira oksidiranim vrstama uroporfirinogena koji inhibiraju aktivnost jetrenog UROD-a. Također se osjeća da povećava apsorpciju gvožđa u ćelijama jetre, što dovodi do dalje oksidacije uroporfirinogena, oslobađanjem raktiviranih vrsta kisika. Dodatno, izloženost hloriranim cikličkim ugljikovodicima može dovesti do nedostatka aktivnosti uroporfirinogen-dekarboksilaze, uzrokujući nakupljanje viška uroporfirinogena. Osim toga, pokazalo se da alkohol povećava aktivnost sintetaze delta-aminolevulinske kiseline (ALA sintetaze), enzimskog koraka koji ograničava brzinu u sintezi hema u mitohondrijama, kod pacova.[12]

Dijagnoza

uredi

Iako je najčešći simptom PCT pojava lezija kože i mjehura, njihov izgled nije konačan. Laboratorijski testovi obično otkrivaju visoke razine uroporfirinogena u mokraći, što se klinički naziva uroporfirinogenurija. Dodatno, preporučuje se testiranje na uobičajene faktore rizika kao što su hepatitis C i hemohromatoza, jer njihova visoka prevalencija kod pacijenata sa PCT može zahtijevati dodatno liječenje. Ako je prisutan klinički izgled PCT-a, ali su laboratorijski nalazik negativni, treba ozbiljno razmotriti dijagnozu pseudoporfirije.

Klasifikacija

uredi

Neki izvori dijele PCT na dva tipa: sporadične i porodične,[2] Drugi izvori uključuju treći tip,[13] ali ovo je manje uobičajeno.

Tip OMIM Opis
Tip I ("sporadična") OMIM: 176090 Tip I porfirije cutanea tarda, sporadični oblik,indikovan je nedostatkom UROD-a koji se opaža samo u ćelijama jetre i nigdje drugdje u tijelu. Genetički, ove osobe neće pokazivati nedostatak gena UROD, iako se smatra da drugi genetićki faktori, kao što je nedostatak HFE (koje rezultira hemohromatozom i nagomilavanjem gvožđa u jetri) imaju ključnu ulogu. Uobičajeno kod ovih osoba, različiti faktori rizika kao što su poremećaj upotrebe alkohola i infekcija virusom hepatitisa C se istovremeno javljaju kako bi doveli do kliničke manifestacije PCT-a.
Tip II ("porodična") OMIM: 176100 Pacijenti koji imaju PCT tipa II imaju specifičan nedostatak gena UROD, koji se prenosi autosomno dominantno. Oni koji imaju ovaj nedostatak su heterozigoti za gen UROD. Ne pokazuju potpuni nedostatak funkcionalne uroporfirinogen-dekarboksilaze, već samo deficitarni oblik enzima koji je obilježen smanjenom konverzijom uroporfirinogena u koproporfirinogen. Stoga će ekspresija uroporfirinogen-dekarboksilaze biti smanjena u cijelom tijelu ovih osoba, dok je izolirana u jetri kod pacijenata tipa I. Iako je ovaj genetički nedostatak glavna razlika između PCT tipa I i tipa II, faktori rizika koji su ranije spomenuti često se vide kod pacijenata koji imaju PCT tipa II. U stvari, mnogi ljudi koji imaju deficitarni gen UROD često žive cijeli život bez kliničke manifestacije simptoma PCT-a.
Tip III – Tip III Najrjeđi je; ne razlikuje od tipa I utoliko što pacijenti imaju normalne UROD gene. Uprkos tome, tip III PCT je uočen u više od jednog člana porodice, što ukazuje na genetičku komponentu koja nije

povezana sa ekspresijom uroporfirinogen-dekarboksilaze.

Jedna studija je koristila 74% kao graničnu vrijednost za aktivnost UROD-a, pri čemu su pacijenti ispod tog broja klasifikovani kao tip II, a oni iznad klasifikovani kao tip III, ako je postojala porodična anamneza, a tip I ako nije.[14] Kod PCT pacijenata uočene su genetičke varijante povezane sa hemohromatozom,[15] što može pomoći da se objasni naslijeđeni PCT koji nije povezan s UROD.

Liječenje

uredi

Budući da je PCT hronično stanje, sveobuhvatno liječenje bolesti je najefikasniji način liječenja. Prije svega, ključno je da pacijenti kojima je dijagnosticiran PCT izbjegavaju konzumaciju alkohola, suplemente gvožđa, prekomjerno izlaganje sunčevoj svjetlosti (posebno ljeti), kao i estrogene i hlorirane ciklične ugljovodike, što sve može potencijalno pogoršati poremećaj. Dodatno, upravljanje viškom gvožđa (zbog uobičajene hemohromatoze kod PCT pacijenata) može se postići flebotomijom, pri čemu se krv sistematski drenira iz pacijenta. Utvrđeno je da granični nedostatak gvožđa ima zaštitni učinak, ograničavanjem sinteze hema. U nedostatku gvožđa,koje treba da se ugradi u porfirin formiran u posljednjem koraku sinteze, iRNK eritroidne 5-aminolevulinat-sintaze (ALAS-2) blokirana je vezivanjem elementa koji reaguje na gvožđev (IRE) citosolni protein, a transkripcija ovog ključnog enzima je inhibirana.[16]

Mogu se koristiti i male doze antimalarika.[17] Oralno unesen hlorokin se potpuno apsorbuje u crijevima i prvenstveno se koncentrira u jetri, slezeni i bubrezima.[18] Djeluju tako što uklanjaju višak porfirina iz jetre, povećanjem brzine izlučivanja, formiranjem koordinacionog kompleksa sa centrom porfirinskog gvožđa, kao i unutarmolekulaskom vodikovom vezom između propionatnog bočnog lanca porfirina i protoniranog kinuklidinskog atoma dušika bilo kojeg od alkaloida.[19] Zbog prisustvo atoma hlora, cio kompleks je rastvorljiviji u vodi pa ga prvrnstveno bubrezi uklone iz krvotoka i izbace mokrenjem.[18][20][21] Liječenje hlorokinom može izazvati napade porfirije u prvih nekoliko mjeseci liječenja, zbog masovne mobilizacije porfirina iz jetre u krvotok.[18] Potpuna remisija može se vidjeti u roku od 6–12 mjeseci, jer svaka doza antimalarika može ukloniti samo ograničenu količinu porfirina i općenito postoje decenije akumulacije koje treba ukloniti. Prvobitno su se za liječenje ovog stanja koristile veće doze, ali se više ne preporučuju, zbog toksičnosti za jetru.[22][23] Konačno, zbog jake povezanosti između PCT-a i hepatitisa C, liječenje hepatitisa C (ako postoji) je od vitalnog značaja za djelotvoran tretman PCT-a. U strategiji upravljanja, obično se koriste hlorokin, hidroksihlorokin i venesekcija.

Epidemiologija

uredi

Prevalencija PCT procjenjuje se na 1/10.000.[24] Procjenjuje se da je 80% slučajeva porfirije cutanea tarda sporadično. Tačna učestalost nije jasna jer mnogi ljudi s ovim stanjem nikada ne iskuse simptome, a onima koji ih imaju često se pogrešno dijagnosticira bilo šta u rasponu od idiopatskog fotodermatitisa i sezonskih alergija do koprivnjača.

Reference

uredi
  1. ^ Phillips, J. D.; Bergonia, H. A.; Reilly, C. A.; Franklin, M. R.; Kushner, J. P. (2007). "A porphomethene inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda". Proceedings of the National Academy of Sciences. 104 (12): 5079–84. Bibcode:2007PNAS..104.5079P. doi:10.1073/pnas.0700547104. JSTOR 25427147. PMC 1820519. PMID 17360334.
  2. ^ a b "[https://web.archive.org/web/20090628224336/http://www.mercksource.com/pp/us/cns/cns_hl_dorlands_split.jsp?pg=/ppdocs/us/common/dorlands/dorland/seven/000085425.htm porphyria cutanea tarda]" na Dorland's Medical Dictionary
  3. ^ Kushner, J P; Barbuto, A J; Lee, G R (1976). "An inherited enzymatic defect in porphyria cutanea tarda: Decreased uroporphyrinogen decarboxylase activity". Journal of Clinical Investigation. 58 (5): 1089–97. doi:10.1172/JCI108560. PMC 333275. PMID 993332.
  4. ^ Di Padova, C.; Marchesi, L.; Cainelli, T.; Gori, G.; Podenzani, S.A.; Rovagnati, P.; Rizzardini, M.; Cantoni, L. (1983). "Effects of Phlebotomy on Urinary Porphyrin Pattern and Liver Histology in Patients with Porphyria Cutanea Tarda". The American Journal of the Medical Sciences. 285 (1): 2–12. doi:10.1097/00000441-198301000-00001. PMID 6824014. S2CID 23741767.
  5. ^ Goljan, E. F. (2011). Pathology (3rd ed., rev. reprint.). Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier.
  6. ^ Jackson, A. H.; Ferramola, A. M.; Sancovich, H. A.; Evans, N; Matlin, S. A.; Ryder, D. J.; Smith, S. G. (1976). "Hepta- and hexa-carboxylic porphyrinogen intermediates in haem biosynthesis". Annals of Clinical Research. 8 Suppl 17: 64–9. PMID 1008499.
  7. ^ Miller, Dennis M.; Woods, James S. (1993). "Urinary porphyrins as biological indicators of oxidative stress in the kidney". BiochemicalPharmacology. 46 (12): 2235–41. doi:10.1016/0006-2952(93)90614-3. PMID 8274157.
  8. ^ Brun, Atle; Sandberg, Sverre (1991). "Mechanisms of photosensitivity in porphyric patients with special emphasis on erythropoietic protoporphyria". Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 10 (4): 285–302. doi:10.1016/1011-1344(91)80015-A. PMID 1791486. line feed character u |title= na mjestu 14 (pomoć)
  9. ^ Lim, H. W. (1989). "Mechanisms of phototoxicity in porphyria cutanea tarda and erythropoietic protoporphyria". Immunology Series. 46: 671–85. PMID 2488874.
  10. ^ Ryan Caballes, F.; Sendi, Hossein; Bonkovsky, Herbert L. (2012). "Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: An update". Liver International. 32 (6): 880–93. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x. PMC 3418709. PMID 22510500.
  11. ^ Porphyria Cutanea Tarda na eMedicine
  12. ^ Held, H. (1977). "Effect of Alcohol on the Heme and Porphyrin Synthesis Interaction with Phenobarbital and Pyrazole". Digestion (jezik: english). 15 (2): 136–146. doi:10.1159/000197995. ISSN 0012-2823. PMID 838185.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  13. ^ Méndez, M.; Poblete-Gutiérrez, P.; García-Bravo, M.; Wiederholt, T.; Morán-Jiménez, M.J.; Merk, H.F.; Garrido-Astray, M.C.; Frank, J.; Fontanellas, A.; Enríquez De Salamanca, R. (2007). "Molecular heterogeneity of familial porphyria cutanea tarda in Spain: Characterization of 10 novel mutations in the UROD gene". British Journal of Dermatology. 157 (3): 501–7. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08064.x. hdl:11268/5436. PMID 17627795. S2CID 43785629. line feed character u |title= na mjestu 90 (pomoć)
  14. ^ Cruz-Rojo, J; Fontanellas, A; Morán-Jiménez, M. J.; Navarro-Ordóñez, S; García-Bravo, M; Méndez, M; Muñoz-Rivero, M. C.; De Salamanca, R. E. (2002). "Precipitating/aggravating factors of porphyria cutanea tarda in Spanish patients". Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-Grand, France). 48 (8): 845–52. PMID 12699242.
  15. ^ Frank, J; Poblete-Gutiérrez, P; Weiskirchen, R; Gressner, O; Merk, H. F.; Lammert, F (2006). "Hemochromatosis gene sequence deviations in German patients with porphyria cutanea tarda" (PDF). Physiological Research. 55 Suppl 2: S75–83. PMID 17298224. line feed character u |title= na mjestu 30 (pomoć)
  16. ^ Thunell, S (2000). "Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. I. Update". Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 60 (7): 509–40. doi:10.1080/003655100448310. PMID 11202048. S2CID 8470078.
  17. ^ Singal, Ashwani K.; Kormos–Hallberg, Csilla; Lee, Chul; Sadagoparamanujam, Vaithamanithi M.; Grady, James J.; Freeman, Daniel H.; Anderson, Karl E. (2012). "Low-Dose Hydroxychloroquine is as Effective as Phlebotomy in Treatment of Patients with Porphyria Cutanea Tarda". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 10 (12): 1402–9. doi:10.1016/j.cgh.2012.08.038. PMC 3501544. PMID 22985607.
  18. ^ a b c http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/006002s043lbl.pdf
  19. ^ De Villiers, Katherine A.; Gildenhuys, Johandie; Le Roex, Tanya (2012). "Iron(III) Protoporphyrin IX Complexes of the Antimalarial Cinchona Alkaloids Quinine and Quinidine". ACS Chemical Biology. 7 (4): 666–71. doi:10.1021/cb200528z. PMID 22276975.
  20. ^ Asghari-Khiavi, Mehdi; Vongsvivut, Jitraporn; Perepichka, Inna; Mechler, Adam; Wood, Bayden R.; McNaughton, Don; Bohle, D. Scott (2011). "Interaction of quinoline antimalarial drugs with ferriprotoporphyrin IX, a solid state spectroscopy study". Journal of Inorganic Biochemistry. 105 (12): 1662–9. doi:10.1016/j.jinorgbio.2011.08.005. PMID 22079977.
  21. ^ Alumasa, John N.; Gorka, Alexander P.; Casabianca, Leah B.; Comstock, Erica; De Dios, Angel C.; Roepe, Paul D. (2011). "The hydroxyl functionality and a rigid proximal N are required for forming a novel non-covalent quinine-heme complex". Journal of Inorganic Biochemistry. 105 (3): 467–75. doi:10.1016/j.jinorgbio.2010.08.011. PMC 3010338. PMID 20864177.
  22. ^ Sweeney, G. D.; Saunders, S. J.; Dowdle, E. B.; Eales, L (1965). "Effects of Chloroquine on Patients with Cutaneous Porphyria of the "symptomatic" Type". British Medical Journal. 1 (5445): 1281–5. doi:10.1136/bmj.1.5445.1281. PMC 2166040. PMID 14278818.
  23. ^ Scholnick, Perry L.; Epstein, John; Marver, Harvey S. (1973). "The Molecular Basis of the Action of Chloroquine in Porphyria Cutanea Tarda". Journal of Investigative Dermatology. 61 (4): 226–32. doi:10.1111/1523-1747.e12676478. PMID 4744026.
  24. ^ Arceci, Robert; Hann, Ian M.; Smith, Owen P. (2006). Pediatric hematolog. Malden MA: Blackwell. ISBN 978-1-4051-3400-2. Provjerite vrijednost parametra |isbn=: invalid character (pomoć).

Vanjski linkovi

uredi
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Porfirija_cutanea_tarda&oldid=3639254"