Monoklonska аntitijela

Monoklonska antitijela su monospecifična antitijela koja su međusobno identična, jer su nastala iz identičnih imunskih ćelija koje su klonirane od jedne ćelije roditelja. Razlikuju se od poliklonskih antitijela, koja se formiraju iz nekoliko različitih imunskih ćelija. Monoklonska antitijela imaju monovalentni afinitet, pošto se vežu za isti epitop. Za gotovo svaku supstancu moguće je proizvesti monoklonska antitijela koja se specifično vežu za nju. Ona se zatim mogu upotrijebiti za detekciju ili prečišćavanje te supstance. Ova antitijela su postala važan alat u biohemiji, molekularnoj biologiji i medicini. Ako se koriste kao lijekovi, njihova imena se završavaju sufiksom –mab.

Opći metod u produkciji monoklonskih antitijela

Otkriće

Ideju o „magičnom metku“ je prvi predložio Paul Erlich, koji je početkom 20. stoljeća pretpostavio bi se mogao napraviti spoj koji se selektivno veže za organizam koji uzrokuje bolest, da bi se toksin za taj organizam mogao isporučiti zajedno sa agensom selektivnosti. On i Ilja Iljič Mečnikov su dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu 1908. za taj rad, koji je ubrzao razvoj efektivnog liječenja sifilisa do 1910.

Tokom 1970-tih, bio je poznat B-ćelijski kancer multipli mijelom, kao i da sve kancerske B-ćelije proizvode jedan tip antitijela (paraprotein). To je iskorišteno za proučavanje strukture antitijela, ali još uvijek nije bilo moguće proizvesti identična antitijela koja su specifična za dati antigen.

Proizvodnja monoklonskih antitijela korištenjem hibridnih ćelija čovjeka i miša opisana je 1973,^[1]^[2] i dalje razvijena tokom narednih godina I decenija.^[3] Ključna ideja bila je da se spoje linije mijelomskih ćelija koje su izgubile sposobnost lučenja antitijela sa zdravim B-ćelijama koje proizvode antitijela. Uspješnom izolacijom spojenih ćelija formiran je veoma koristan alat za dalje istraživanje antitijela.^[4] Greg Vinter je sa svojim timom 1988. razvio tehniku za humanizaciju monoklonskih antitijela,^[5] čime su uklonjene neželjene reacije koje su mnoga antitijela izazivala kod nekih pacijenata.

Primjena

Dijagnostički testovi

Jednom kada se dobiju monoklonska antitijela za određenu tvar, mogu se upotrijebiti za otkrivanje njenog prisustva u drugim uzorcima. Proteini se mogu otkriti pomoću Western blota i imuno dot blot-testa. U imunohistohemiji monoklonska antitijela mogu se upotrijebiti za otkrivanje antigena u fiksnim dijelovima tkiva, a slično i imunofluorescencija može se upotrijebiti za otkrivanje tvari bilo u dijelu smrznutog tkiva, bilo u živim ćelijama.

Analitička i hemijska upotreba

Antitijela se također mogu koristiti za pročišćavanje njihovih ciljnih spojeva iz smješa, koristeći metodu zvanu imunoprecipitacija.

Terapijska upotreba

Terapijska monoklonska antitijela djeluju putem više mehanizama, poput blokiranja funkcija ciljanih molekula, inducirajući apoptozu u ćelijama koje ispoljavaju cilj ili modulacijom signalnih puteva.^[6]^[7]

Liječenje raka

Jedan mogući tretman za karcinom uključuje monoklonska antitijela koja se vežu samo na antigen za specifične ćelije raka i induciraju imunski odgovor protiv ciljne ćelije raka. Takvi mAbs mogu biti modificirani za isporuku toksina, radioizotopa, citokina ili drugog aktivnog konjugata ili da dizajniraju bispecifična antitijela koja se mogu povezati sa njihovim Fab regijama kako za ciljanje antigene, tako i za konjugacijsku ili efektorsku ćeliju. Svako netaknuto antitijelo može se vezati za ćelijske receptore ili druge proteine sa Fc regijom.

Monoklonska antitijela za rak. ADEPT, terapija prolijeka enzima usmjerena na antitijela; ADCC: citotoksičnost posredovana antitijelima; CDC: citotoksičnost zavisna o komplementu; MAb: monoklonsko antitijelo; scFv, jednolančani Fv fragment^[8]

Mab-ovi odobreni od FDA (za rak) od 2005. uključuju:^[9]

Autoimune bolesti

Monoklonska antitijela koja se koriste za autoimune bolesti uključuju infliksimab i adalimumab, koji su efikasni u liječenju bolesti: reumatoidni artritis, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis i ankilozni spondilitis, njihovom sposobnošću da se vežu i inhibiraju TNF-alfa. Basiliximab i daclizumab inhibiraju IL-2 na aktivirane T-ćelije i na taj način pomažu u sprječavanju akutnog odbacivanja u transplantaciji bubrega. Omalizumab inhibira imunoglobulin E (IgE) i koristan je u liječenju umjerene do teške alergijske astme.

Primjeri terapijskih monoklonskih antitijela

Monoklonska antitijela za istraživačke aplikacije mogu se naći direktno od dobavljača antitijela ili upotrebom specijalnog pretraživača poput CiteAb. Ispod su primjeri klinički važnih monoklonskih antitijela.

Glavna kategorija	Tip	Primjena	Mehanizam/Cilj	Modus/Način
Anti- upalni	Infliximab^[10]	Reumatoidni artritis Crohnova bolest Ulcerozni kolitis Ankilozni spondilitis	Inhibira TNF-α	Himerno
	Adalimumab	Reumatoidni artritis Crohnova bolest Ulcerozni kolitis Ancilozni spondilitis	Inhibira TNF-α	Humanizirano
	Basiliximab^[10]	Akutno odbacivanje transplantata bubrega	Inhibira IL-2 na aktiviranim T-ćelijama	Himerno
	Daclizumab^[10]	Akutno odbacivanje transplantiranog bubrega	Inhibira IL-2 na aktiviranim T-ćelijama	Humanizirani
	Omalizumab	Umjerena do teška alergijska astma	Inhibira ljudski imunoglobulin E (IgE)	Humanizirani
Anti-kancerni	Gemtuzumab^[10]	Relaksirana akutna mijeloidna leukemija	Gađa ciljni površinski antigen mijeloidne ćelije CD33 na ćelijama leukemije	Humanizirano
	Alemtuzumab^[10]	Leukemija B-ćelija	Cilja antigen CD52 na ima: T- i B-limfocitima	Humanizirano
	Rituximab^[10]	Ne-Hodgkinov limfom Reumatoidni artritis	Cilja fosfoprotein CD20 na B-limfocitima	Himerno
	Trastuzumab	Rak dojke sa HER2/neu nadekspresijom	Cilja HER2/neu (erbB2) receptor	Humanizirano
	Nimotuzumab	Odobren u karcinomima skvamoznih ćelija, Gliom U toku su klinička ispitivanja za ostale indikacije	EGFR inhibitor	Humanizirano
	Cetuximab	Odobren kod karcinoma pločastih ćelija, carcinoma debelog crijeva	EGFR inhibitor	Himerno
	Bevacizumab i Ranibizumab	Anti-angiogenetska terapija kancera	Inhibira VEGF	Humanizirano
Anti-kancerni i anti-virusni	Bavituximab^[11]	Kancer, infekcija hepatitisom-C	Immnoterapija, cilja fosfatidilserin^[11]	Himerno
Ostli	Palivizumab^[10]	RSV-infekcije kod djece	Inhibira fuziju RSV (F) proteina	Humanizirano
	Abciximab^[10]	Prevenira koagulaciju u koronarnoj angioplastiji	Inhibira receptor GpIIb/IIIa na trombocitima	Himerno

Reference

^ Schwaber, J.; Cohen, E. P. (1973). "Human x mouse somatic cell hybrid clone secreting immunoglobulins of both parental types". Nature. 244 (5416): 444–447. Bibcode:1973Natur.244..444S. doi:10.1038/244444a0. PMID 4200460.
^ Cambrosio, A.; Keating, P. (1992). "Between fact and technique: the beginnings of hybridoma technology". Journal of the History of Biology. 25 (2): 175–230. doi:10.1007/BF00162840. PMID 11623041.
^ Köhler, G.; Milstein, C. (1975). "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity". Nature. 256 (5517): 495–497. Bibcode:1975Natur.256..495K. doi:10.1038/256495a0. PMID 1172191.
^ -{The Story of César Milstein and Monoclonal Antibodies.}-
^ Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G (1988). "Reshaping human antibodies for therapy". Nature. 332 (6162): 323–327. Bibcode:1988Natur.332..323R. doi:10.1038/332323a0. PMID 3127726.CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link)
^ FC Breedveld (2000). "Therapeutic monoclonal antibodies". The Lancet. 355 (9205): 735–40. doi:10.1016/S0140-6736(00)01034-5. PMID 10703815.
^ Australian Prescriber (2006). "Monoclonal antibody therapy for non-malignant disease".
^ Modified from Carter P (novembar 2001). "Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies". Nat. Rev. Cancer. 1 (2): 118–29. doi:10.1038/35101072. PMID 11905803.
^ Takimoto CH, Calvo E. (January 01, 2005) "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Arhivirano 22. 7. 2017. na Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management Arhivirano 4. 10. 2013. na Wayback Machine
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. str. 241, for the examples infliximab, basiliximab, abciximab, daclizumab, palivusamab, gemtuzumab, alemtuzumab and rituximab, and mechanism and mode. ISBN 978-0-443-07145-4.
^ ^a ^b Staff, Adis Insight. Bavituximab profile Last updated Jan 27 2016

Također pogledajte

Vanjski linkovi

Monoclonal Antibodies Animation (potreban Flash)
Monoclonal Antibodies, from John W. Kimball's online biology textbook
Monoclonal antibodies na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Antibodypedia, open-access virtual repository publishing data and commentary on any antibodies available to the scientific community.

[1] Schwaber, J.; Cohen, E. P. (1973). "Human x mouse somatic cell hybrid clone secreting immunoglobulins of both parental types". Nature. 244 (5416): 444–447. Bibcode:1973Natur.244..444S. doi:10.1038/244444a0. PMID 4200460.

[2] Cambrosio, A.; Keating, P. (1992). "Between fact and technique: the beginnings of hybridoma technology". Journal of the History of Biology. 25 (2): 175–230. doi:10.1007/BF00162840. PMID 11623041.

[3] Köhler, G.; Milstein, C. (1975). "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity". Nature. 256 (5517): 495–497. Bibcode:1975Natur.256..495K. doi:10.1038/256495a0. PMID 1172191.

[4] -{The Story of César Milstein and Monoclonal Antibodies.}-

[5] Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G (1988). "Reshaping human antibodies for therapy". Nature. 332 (6162): 323–327. Bibcode:1988Natur.332..323R. doi:10.1038/332323a0. PMID 3127726.CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link)

[6] FC Breedveld (2000). "Therapeutic monoclonal antibodies". The Lancet. 355 (9205): 735–40. doi:10.1016/S0140-6736(00)01034-5. PMID 10703815.

[7] Australian Prescriber (2006). "Monoclonal antibody therapy for non-malignant disease".

[8] Modified from Carter P (novembar 2001). "Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies". Nat. Rev. Cancer. 1 (2): 118–29. doi:10.1038/35101072. PMID 11905803.

[9] Takimoto CH, Calvo E. (January 01, 2005) "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Arhivirano 22. 7. 2017. na Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management Arhivirano 4. 10. 2013. na Wayback Machine

[Rang-10] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. str. 241, for the examples infliximab, basiliximab, abciximab, daclizumab, palivusamab, gemtuzumab, alemtuzumab and rituximab, and mechanism and mode. ISBN 978-0-443-07145-4.

[Adis-11] Staff, Adis Insight. Bavituximab profile Last updated Jan 27 2016

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]