Wikipedia

Kalpain-2

Kalpain-2 (EC 3.4.22.53, kalcij-aktivirana neutralna proteaza II, m-kalpain, mili-calpain) je unutarćelijaka heterodimerna cisteinska proteaza aktivirana kalcijem.[1][2] Ovaj enzim katalizira sljedeće hemijske reakcije

Kalpain-2
Ciljevi kalpaina i ROS-a za mitohondrijskunu permeabilizaciju
Identifikatori
SimbolCPN2
CAS broj702693-80-9
Široka endopeptidazna specifičnost

Ovaj enzim pripada porodici peptidaza C2. Jedan je od 15 proteina u porodici kalpaina.[3]


Struktura

uredi

Kalpain-2 je heterodimer katalitske podjedinice kodirane CAPN2 genom i regulatorne podjedinice CAPNS1, na q kraku hromosoma 1.[1][4][5] Katalitička podjedinica sastoji se od četiri domena: jezgarni domen proteaze 1 (PC1), jezgarni domen proteaze 2 (PC2), domen nalik beta sendviču kalpaina (CBSW) i domen penta EF-šake (PEF(L)).[3] Katalitsku pukotinu formiraju PC1 i PC2 nakon vezivanja kalcija.[6] Katalitska trijada sastoji se od ostataka C105, H262 i N286. Važno je napomenuti da CAPN2 također sadrži N-terminalni sidreni heliks, koji se, međutim, otcijepi nakon aktivacije proteaze.[7] Vjeruje se da ima ulogu u regulaciji katalitske aktivnosti.

Regulatorna podjedinica sastoji se od dva domena: domen bogat glicinom (GR) i domen penta EF-šake (PEF(S))[3]. Interakcija PEF(S) i PEF(L) kroz neupareni EF-motiv šake uzrokuje dimerizaciju dvije podjedinice. Kalpain-2 heterodimer je visoko homologan kalpainu-1, koji je formiran od katalitskog CAPN1 i regulatorne podjedinice CAPNS1.[3]

Svojstva

uredi

Ne postoji poznata konsenzusna sekvenca za proteolizu kalpaina-2, ali postoje dokazi za preko 130 potencijalnih supstrata.[8] Proteolitsko cijepanje kalpainom-2 regulirano je prisustvom iom+na Ca2+. Za aktivaciju je potrebna suprafiziološka (niska milimolarna) koncentracija Ca2+.[6] Unutarćelijska koncentracija Ca2+ (približno 100 nM )<[9] je nedovoljna za aktiviranje kalpaina-2, pa se aktivacija javlja pri ulivu iona iz vanćelijskog prostora ili iz endoplazmatskog retikuluma. Uz to, kalpain-1/2 može inhibirati kalpastatin (kodiran genom CAST) koji se vezuje za PEF domene katalitske i regulatorne podjedinice kalpaina-1/2. Zabranjuje vezivanje supstrata za aktivno mjesto kroz sternne smetnje.[10]

Klinički značaj

uredi

Povećana regulacija kalpaina-2 povezana je s povećanom agresivnošću kancera.[11][12] Postoje dokazi koji upućuju na to da je mehanizam djelovanja kroz cijepanje supstrata uključenih u migraciju ćelija, invaziju i osjetljivost na hemoterapeutske agense.[13][14][15]

Nomenklatura domena

uredi

Ranije korištena nomenklatura koristila je rimske brojeve za označavanje domena kalpaina-2, počevši od N-kraja CAPN2 i završavajući na C-kraju CAPNS1. Naprimjer, PEF(L) i PEF(S) nazivani su domenom IV, odnosno domenom VI.[16]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ a b Strobl S, Fernandez-Catalan C, Braun M, Huber R, Masumoto H, Nakagawa K, et al. (januar 2000). "The crystal structure of calcium-free human m-calpain suggests an electrostatic switch mechanism for activation by calcium". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (2): 588–92. Bibcode:2000PNAS...97..588S. doi:10.1073/pnas.97.2.588. PMC 15374. PMID 10639123.
  2. ^ Dutt P, Spriggs CN, Davies PL, Jia Z, Elce JS (oktobar 2002). "Origins of the difference in Ca2+ requirement for activation of mu- and m-calpain". The Biochemical Journal. 367 (Pt 1): 263–9. doi:10.1042/bj20020485. PMC 1222847. PMID 12014988.
  3. ^ a b c d Ono Y, Sorimachi H (januar 2012). "Calpains: an elaborate proteolytic system". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1824 (1): 224–36. doi:10.1016/j.bbapap.2011.08.005. PMID 21864727.
  4. ^ Hosfield CM, Elce JS, Davies PL, Jia Z (decembar 1999). "Crystal structure of calpain reveals the structural basis for Ca(2+)-dependent protease activity and a novel mode of enzyme activation". The EMBO Journal. 18 (24): 6880–9. doi:10.1093/emboj/18.24.6880. PMC 1171751. PMID 10601010.
  5. ^ Dutt P, Arthur JS, Croall DE, Elce JS (oktobar 1998). "m-Calpain subunits remain associated in the presence of calcium". FEBS Letters. 436 (3): 367–71. doi:10.1016/s0014-5793(98)01167-3. PMID 9801150.
  6. ^ a b Moldoveanu T, Hosfield CM, Lim D, Elce JS, Jia Z, Davies PL (mart 2002). "A Ca(2+) switch aligns the active site of calpain". Cell (jezik: English). 108 (5): 649–60. doi:10.1016/S0092-8674(02)00659-1. PMID 11893336. S2CID 15607738.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  7. ^ Chou JS, Impens F, Gevaert K, Davies PL (juli 2011). "m-Calpain activation in vitro does not require autolysis or subunit dissociation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1814 (7): 864–72. doi:10.1016/j.bbapap.2011.04.007. PMID 21549862.
  8. ^ Liu Z, Cao J, Gao X, Ma Q, Ren J, Xue Y (april 2011). "GPS-CCD: a novel computational program for the prediction of calpain cleavage sites". PLOS ONE. 6 (4): e19001. Bibcode:2011PLoSO...619001L. doi:10.1371/journal.pone.0019001. PMC 3080405. PMID 21533053.
  9. ^ Breitwieser GE (2008). "Extracellular calcium as an integrator of tissue function". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 40 (8): 1467–80. doi:10.1016/j.biocel.2008.01.019. PMC 2441573. PMID 18328773.
  10. ^ Hanna RA, Campbell RL, Davies PL (novembar 2008). "Calcium-bound structure of calpain and its mechanism of inhibition by calpastatin". Nature. 456 (7220): 409–12. Bibcode:2008Natur.456..409H. doi:10.1038/nature07451. PMID 19020623. S2CID 4399656.
  11. ^ Storr SJ, Carragher NO, Frame MC, Parr T, Martin SG (maj 2011). "The calpain system and cancer". Nature Reviews. Cancer. 11 (5): 364–74. doi:10.1038/nrc3050. PMID 21508973. S2CID 23555255.
  12. ^ Storr SJ, Safuan S, Woolston CM, Abdel-Fatah T, Deen S, Chan SY, Martin SG (oktobar 2012). "Calpain-2 expression is associated with response to platinum based chemotherapy, progression-free and overall survival in ovarian cancer". Journal of Cellular and Molecular Medicine. 16 (10): 2422–8. doi:10.1111/j.1582-4934.2012.01559.x. PMC 3472029. PMID 22435971.
  13. ^ Franco SJ, Huttenlocher A (septembar 2005). "Regulating cell migration: calpains make the cut". Journal of Cell Science. 118 (Pt 17): 3829–38. doi:10.1242/jcs.02562. PMID 16129881.
  14. ^ Grieve S, Gao Y, Hall C, Hu J, Greer PA (august 2016). "Calpain Genetic Disruption and HSP90 Inhibition Combine To Attenuate Mammary Tumorigenesis". Molecular and Cellular Biology. 36 (15): 2078–88. doi:10.1128/MCB.01062-15. PMC 4946432. PMID 27215381.
  15. ^ MacLeod JA, Gao Y, Hall C, Muller WJ, Gujral TS, Greer PA (septembar 2018). "Genetic disruption of calpain-1 and calpain-2 attenuates tumorigenesis in mouse models of HER2+ breast cancer and sensitizes cancer cells to doxorubicin and lapatinib". Oncotarget. 9 (70): 33382–33395. doi:10.18632/oncotarget.26078. PMC 6161787. PMID 30279968.
  16. ^ "Structure and nomenclature / Calpain Research Portal: Calpain Structure and Nomenclature". calpain.net. Pristupljeno 17. 1. 2021.

Vanjski linkovi

uredi


 Portal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Kalpain-2&oldid=3494629"