Wikipedia

Biosinteza karnitina

Biosinteza karnitina je proces za endogenu proizvodnju L-karnitina, molekule koji je bitna za energetski metabolizam.[1][2][3][4] Kod ljudi i mnogih drugih životinja L-karnitin se dobija i iz hrane i biosinteze.[5][6] Put biosinteze karnitina je visoko konzerviran među mnogim eukariotima i nekim prokariotima.[7][8][9]

L-karnitin se biosintetizira iz Nε-trimetillizina.[10] Barem četiri enzima su uključena u cjelokupni biosintetski put. Oni su Nε -trimetillizin-hidroksilaza, 3-hidroksi-Nεtrimetillizin aldolaza, 4-N-trimetilaminobutiraldehid-dehidrogenaza i γ-butirobetain hidroksilaza.

Nε -Trimetillizin hidroksilaza

uredi
Glavni članak: Trimetillizin dioksigenaza

Prvi enzim L-karnitin, dobijen biosintetskim putem je N ε -trimetillizin hidroksilaza, gvožđe i 2-oksoglutarat (2OG) -zavisna oksigenaza kojoj je također potreban askorbat.[11] Nε-trimetillizin-hidroksilaza katalizira hidroksilacijsku reakciju Nε-trimetillizina u 3-hidroksi-Nε-trimetillizin.

Sadašnja konsenzusna teorija o porijeklu Nε -trimetillizina kod sisara je da kao polaznu osnovu za biosintezu karnitina koriste lizosomsku ili proteasomsku razgradnja proteina, koji sadrže Nε -trimetillizinske ostatke.[12][13][14] Predložena je i alternativna teorija koja uključuje endogenu nepeptidilnu biosintezu, na osnovu dokaza prikupljenih iz istraživanje o ljudskim subjektima, koja uključuje ishranu normalnih i nedovoljno hranjenih ljudi aminokiselinama lizinom.[15] Iako Nε-trimetillizinov biosintetski put uključuje Nε-trimetillizin metiltransferazu u potpunosti okarakteriziran je u gljivica, uključujući i plijesan Neurospora crassa, takav biosintetski put nikada nije pravilno okarakteriziran kod sisara ili ljudi.[16] Treća teorija o porijeklu Nε-trimetillizina kod sisara uopće ne uključuje biosintezu, nego direktan unos iz biljne hrane. Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) potvrdila je da povrće sadrži značajnu količinu Nε-trimetillizina.[17]

3-Hidroksi-Nε-trimetillizin-aldolaza

uredi

Drugi korak biosinteze L-karnitina zahtijeva enzim 3-hidroksi-Nε-trimetillizin aldolazu. Ovaj enzim ovisi piridoksal-fosfatnoj aldolazi, a katalizira razlaganje 3-hidroksi-Nε-trimetillizina u 4-N-trimetilaminobutiraldehid i glicin.

Stvarni identitet 3-hidroksi-Nε-trimetillizin aldolaze je neuhvatljiv i gen sisara koji kodira 3-hidroksi-Nε- trimetillizin aldolazu nije identificiran. 3-hidroksi-Nε-trimetillizin aldolazna aktivnost dokazana je i za L-treonin aldolazu i serin-hidroksimetiltransferazu,[18][19] iako treba utvrditi da li je ovo glavna katalitska aktivnost ovih enzima.

4-N-trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaza

uredi
Glavni članak: 4- trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaza

Treći enzim u biosintezi L-karnitina je 4- N-trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaza.[20] 4-N-4-trimetilamoniobutiraldehid-dehidrogenaza je NAD+-ovisni enzim. Ona katalizira dhidrogenaciju 4 - N-trimetilaminobutiraldehida u gama-butirobetain.

Za razliku od 3-hidroksi- Nε-trimetillizin aldolaze, 4 -N- trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaza je identificirana i prečišćen iz mnogih izvora, uključujući pacova.[21] and Pseudomonas.[22] Međutim, ljudska 4- N-trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaza do sada nije identificirana. Postoji značajna sličnost sekvenci između 4- N- trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaze i ljudske aldehid-dehidrogenaze aldehid 9,[23] ali pravi identitet 4-N-trimetilaminobutiraldehid dehidrogenaze tek treba utvrditi.

γ-Butirobetain hidroksilaza

uredi
Glavni članak: Gama-butirobetain dioksigenaza

Završni korak biosinteze L-karnitina je djelovanje γ-butirobetain hidroksilaze, cinkovog enzima koji je utvrđen.[24][25][26][27][28][29] Slično Nε-trimetillizin hidroksilazi, γ-butirobetain hidroksilaza je 2-oksoglutarat i oksigenaza-ovisna od gvožđa (II). γ-butirobetain hidroksilaza katalizira stereospecifičnu hidroksilaciju γ-butirobetaina u L-karnitin.

γ-butirobetain hidroksilaza je najviše proučavani enzim među četiri enzima na biosintetskom putu. Prečišćen je iz mnogih izvora, kao što su Pseudomonas ,[30] pacov,[31][32][33] govedo,[34] zamorac [35] i čovjek.[36] Rekombinantna ljudska γ-butirobetain hidroksilaza također je proizvedena u Escherichia coli i bakulovirusnim sistemima.

 
Shema biosintetskog puta L-karnitina kod ljudi.

Reference

uredi
  1. ^ "Activation and Transportation of Fatty Acids for Metabolism via Carnitine Shuttle Pathway (with Animation)". Arhivirano s originala, 24. 1. 2018. Pristupljeno 2. 4. 2021.
  2. ^ Fraenkel, G.; Friedman, S. Carnitine. Vitam. Horm. 1957, 15, 73–118.
  3. ^ Bremer, J. Carnitine – metabolism and functions. Physiol. Rev. 1983, 63, 1420–1480.
  4. ^ Steiber, A.; Kerner, J.; Hoppel, C. L. Carnitine: a nutritional, biosynthetic, and functional perspective. Mol. Aspects Med. 2004, 25, 455–473.
  5. ^ Rebouche, C. J. Carnitine function and requirements during the life cycle. FASEB J. 1992, 6, 3379–3386.
  6. ^ Lennon, D. L.; Shrago, E. R.; Madden, M.; Nagle, F. J.; Hanson, P. Dietary carnitine intake related to skeletal muscle and plasma carnitine concentrations in adult men and women. Am. J. Clin. Nutr. 1986, 43, 234–238.
  7. ^ Lindstedt, G.; Lindstedt, S.; Midtvedt, T.; Tofft, M. The formation and degradation of carnitine in Pseudomonas. Biochemistry 1967, 6, 1262–1270.
  8. ^ Vaz, F. M.; Wanders, R. J. A. Carnitine biosynthesis in mammals. Biochem. J. 2002, 361, 417–429.
  9. ^ Strijbis, K.; Vaz, F, M.; Distel, B. Enzymology of the carnitine biosynthesis pathway. IUBMB Life 2010, 62, 357–362.
  10. ^ Hulse, J. D.; Ellis, S. R.; Henderson, L. M. Carnitine biosynthesis. β-Hydroxylation of trimethyllysine by an α-ketoglutarate-dependent mitochondrial dioxygenase. J. Biol. Chem. 1978, 253, 1654–1659.
  11. ^ Vaz, F. M.; Ofman, R.; Westinga, K.; Back, J. W.; Wanders, R. J. A. Molecular and biochemical characterization of rat ε-N-trimethyllysine hydroxylase, the first enzyme of carnitine biosynthesis. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33512–33517.
  12. ^ Bremer, J. Biosynthesis of carnitine in vivo. Biochim. Biophys. Acta 1961, 48, 622–624.
  13. ^ Wolf, G.; Berger, C. R. A. Studies on the biosynthesis and turnover of carnitine. Arch. Biochem. Biophys. 1961, 92, 360–365.
  14. ^ Paik, W. K.; Nochumson, S.; Kim, S. Carnitine biosynthesis via protein methylation. Trends Biochem. Sci. 1977, 2, 159–161.
  15. ^ Khan-Siddiqui, L.; Bamji, M. S. Lysine-carnitine conversion in normal and undernourished adult man – suggestion of a nonpeptidyl pathway. Am. J. Clin. Nutr. 1983, 37, 93–98.
  16. ^ Rebouche, C. J.; Broquist, H. P. Carnitine biosynthesis in Neurospora crassa: enzymatic conversion of lysine to ε-N-trimethyllysine. J. Bacteriol. 1976, 126, 1207–1214.
  17. ^ Servillo, L.; Giovane, A.; Cautela, D.; Castaldo, D.; Balestrieri, M. L. Where Does Nε-Trimethyllysine for the Carnitine Biosynthesis in Mammals Come from? PLoS ONE 2014, 9, e84589.
  18. ^ McNeil, J. B.; Flynn, J.; Tsao, N.; Monschau, N.; Stahmann, K. P.; Haynes, R. H.; McIntosh, E. M.; Pearlman, R. E. Glycine metabolism in Candida albicans: characterization of the serine hydroxymethyltransferase (SHM1, SHM2) and threonine aldolase (GLY1) genes. Yeast 2000, 16, 167–175.
  19. ^ Schirch, L.; Peterson, D. Purification and properties of mitochondrial serine hydroxymethyltransferas. J. Biol. Chem. 1980, 255, 7801–7806.
  20. ^ Hulse, J. D.; Henderson, L. M. Carnitine biosynthesis. Purification of 4-N’-trimethylaminobutyraldehyde dehydrogenase from beef liver. J. Biol. Chem. 1980, 255, 1146–1151.
  21. ^ Vaz, F. M.; Fouchier, S. W.; Ofman, R. ; Sommer, M.; Wanders, R. J. A. Molecular and biochemical characterization of rat γ-trimethylaminobutyraldehyde dehydrogenase and evidence for the involvement of human aldehyde dehydrogenase 9 in carnitine biosynthesis. J. Biol. Chem. 2000, 275, 7390–7394.
  22. ^ Hassan, M.; Okada, M.; Ichiyanagi, T.; Mori, N. 4-N-Trimethylaminobutyraldehyde dehydrogenase: purification and characterization of an enzyme from Pseudomonas sp. 13CM. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2008, 72, 155–162.
  23. ^ Lin, S. W.; Chen, J. C.; Hsu, L. C.; Hsieh, C. L.; Yoshida, A. Human γ-aminobutyraldehyde dehydrogenase (ALDH9): cDNA sequence, genomic organization, polymorphism, chromosomal localization, and tissue expression. Genomics 1996, 34, 376–380
  24. ^ Vaz, F. M.; van Gool, S.; Ofman, R.; Ijlst, L.; Wanders, R. J. Carnitine Biosynthesis: Identification of the cDNA Encoding Human γ-Butyrobetaine Hydroxylase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 250, 506–510.
  25. ^ Rigault, C.; Le Borgne, F.; Demarquoy, J. Genomic structure, alternative maturation and tissue expression of the human BBOX1 gene. Biochim. Biophys. Acta 2006, 1761, 1469–1481.
  26. ^ Leung, I. K. H.; Krojer, T. J.; Kochan, G. T.; Henry, L.; von Delft, F.; Claridge, T. D. W.; Oppermann, U.; McDonough, M. A.; Christopher J. Schofield, Structural and mechanistic studies on γ-butyrobetaine hydroxylase. Chem. Biol. 2010, 17, 1316–1324.
  27. ^ Tars, K.; Rumnieks, J.; Zeltins, A.; Kazaks, A.; Kotelovica, S.; Leonciks, A.; Saripo, J.; Viksna, A.; Kuka, J.; Liepinsh, E.; Dambrova, M. Crystal structure of human gamma-butyrobetaine hydroxylase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 298, 634–639.
  28. ^ Lindstedt, G.; Lindstedt, S.; Olander, B.; Tofft, M. α-ketoglutarate and hydroxylation of γ-butyrobetaine. Biochim. Biophys. Acta 1968, 158, 503–505.
  29. ^ Lindstedt, G.; Lindstedt, S. Cofactor requirements of γ-butyrobetaine hydroxylase from rat liver. J. Biol. Chem. 1970, 245, 4178–4186.
  30. ^ Lindstedt, G.; Lindstedt, S.; Tofft, S. γ-Butyrobetaine hydroxylase from Pseudomonas sp AK 1. Biochemistry 1970, 9, 4336–4342
  31. ^ Lindstedt, G. Hydroxylation of γ-butyrobetaine to carnitine in rat liver. Biochemistry 1967, 6, 1271–1282.
  32. ^ Paul, H. S.; Sekas, G.; Adibi, S. A. Carnitine biosynthesis in hepatic peroxisomes. Demonstration of γ-butyrobetaine hydroxylase activity. Eur. J. Chem. 1992, 203, 599–605.
  33. ^ Galland, S.; Leborgne, F.; Guyonnet, D.; Clouet, P.; Demarquoy, J. Purification and characterization of the rat liver γ-butyrobetaine hydroxylase. Mol. Cell. Biochem. 1998, 178, 163–168.
  34. ^ Kondo, A.; Blanchard, J. S.; Englard, S. Purification and properties of calf liver γ-butyrobetaine hydroxylase. Arch. Biochem. Biophys. 1981, 212, 338–346.
  35. ^ Dunn. W. A.; Rettura, G.; Seifter, E.; Englard, S. Carnitine biosynthesis from γ-butyrobetaine and from exogenous protein-bound 6-N-trimethyl-L-lysine by the perfused guinea pig liver. J. Biol. Chem. 1984, 259, 10764–10770.
  36. ^ Lindstedt, G.; Lindstedt, S.; Nordin, I. γ-Butyrobetaine hydroxylase in human kidney. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1982, 42, 477–485.
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Biosinteza_karnitina&oldid=3631777"