X-vezana agamaglobulinemija
X-vezana agamaglobulinemija (XLA) je rijedak genetički poremećaj, otkriven 1952., koji utječe na sposobnost tijela da se bori protiv infekcije. Kao oblik agamaglobulinemije, koji je X-vezan, mnogo je češći kod muškaraca. U ljudi s XLA, procesom stvaranja bijelih krvnih ćelija ne generira zrele B-ćelije,[2] što se očituje kao potpuni ili gotovo potpuni nedostatak proteina zvanih gamaglobulini, uključujući antitijela, u njihovom krvotoku. B-ćelije su dio imunskog sistema i obično proizvode antitijela (koja se također nazivaju imunoglobulini), koja brane tijelo od infekcija, održavanjem odgovora humoralne imunosti. Pacijenti s neliječenim XLA skloni su razviti ozbiljne, pa čak i fatalne infekcije. Dolazi do mutacija (Btk) gena koje dovode do ozbiljnog bloka u razvoju B-ćelija (na stadiju pre-B do nezrelih B-ćelija) i smanjene proizvodnje imunoglobulina u serumu. Btk je posebno odgovoran za posredovanje razvoja i sazrijevanja B-ćelija, putem signalnog učinka na receptor BCR. Kod pacijenata obično su prisutne u ranom djetinjstvu s ponavljajućim infekcijama, posebno s vanćelijskim, kapsuliranim bakterijama.[3] Smatra se da XLA ima relativno nisku učestalost bolesti, sa stopom pojavnosti od približno 1 na 200.000 živorođenih[4] i frekvencijom od 1 na 100.000[5] muške novorođenčadi. Nema etničku predispoziciju. XLA se liječi infuzijom ljudskih antitijela protutijela. Liječenje udruženim gamaglobulinom ne može obnoviti funkcionalnu populaciju B-ćelija, ali je dovoljno da se smanji težina i broj infekcija zbog pasivne imunosti koja daje egzogena antitijela.[3]
| X-vezana agamaglobulinemija (X-vezana hipogamaglobulinemija) (Brutonov tip agamaglobulinemije) (Brutonov sindrom) (Spolno vezana agamaglobulinemija)[1] | |
|---|---|
 | |
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | D80.0 |
| ICD-9 | 279.04 |
| OMIM | 300300 |
| DiseasesDB | 1728 |
| MedlinePlus | 001307 |
| eMedicine | ped/294 derm/858 |
XLA je uzrokovana mutacijom na X kromosomu (Xq21.3-q22) jednog gena identificiranog 1993. godine koji stvara enzim poznat kao Brutonova tirozin kinaza ili Btk. < ref name = IDF /> XLA je prvi put karakterizirao dr. Ogden Bruton u revolucionarnom istraživačkom radu objavljenom 1952. godine opisujući dječaka koji nije u stanju razviti imunitet na česte dječje bolesti i infekcije.[6] To je prvi poznati imunski nedostatak, a klasificiran je s ostalim nasljednim (genetičkim) nedostacima imunskog sistema, poznatim kao poremećaju primarne imunodeficijencije.
Simptomi i znaci
urediAko je majka nositelj gena, pogađa muškarce u 50% slučajeva. Djeca su uglavnom asimptomatska do dobi od 6-9 mjeseci, kada se majčin IgG smanjuje. Prisutna je s ponavljajućim infekcijama Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, virusom hepatitisa i enterovirusnim infekcijama CNS-a. Pregled pokazuje limfoidnu hipoplaziju (krajnici i adenoidi, nema splenomegalije ili limfadenopatije). Postoji značajan pad svih imunoglobulina.
Genetika
uredi
Većina antitijela su gamaglobulini. Antitijela uglavnom stvaraju plazma-ćelije, koje su kćerke ćelije B-ćelijske linije. Enzim Btk ima bitnu ulogu u sazrijevanju B-ćelija u koštanoj srži, a kada su mutirani, nezreli pro-B limfociti ne mogu se razviti u pre-B limfocite, koji se normalno razvijaju u zrele (nevine) B-ćelije koje napuštaju koštanu srž i idu u krvotok.
Poremećaj se nasljeđuje na X-vezan recesivni način (jer je gen povezan s njim na X hromosomu) i gotovo je u potpunosti ograničen na sinove asimptomatskih žena-nositeljica.[3] To je zato što muškarci imaju samo jednu kopiju hromosoma X, dok ženke imaju dvije kopije; jedna normalna kopija X hromosoma može nadoknaditi mutacije u drugom X hromozomu, pa je manja vjerovatnoća da imaju simptome.
Postoji 30-50% šanse da pacijenti sa XLA imaju pozitivnu porodičnu historiju nasljeđivanja. Ostali slučajevi javljaju se kao slučajne mutacije. Ako ženska rođena majka rodi muško dijete, postoji 50% šanse da će muški imati XLA. Ženska nositeljka ima 25% šanse da rodi pogođeno muško dijete. XLA pacijent će prenijeti gen, a sve njegove kćeri će biti nositeljke XLA, što znači da bilo koji muški unuk preko kćeri pacijenta sa XLA ima 50% šanse da naslijedi XLA. Pacijentkinja XLA može nastati samo kao dijete pacijenta XLA i majke nositeljice. XLA također rijetko može biti posljedicA spontane mutacije u fetusU majke koja nije nositeljica.
Dijagnoza
urediDijagnoza XLA obično započinje zbog historije ponavljajućih infekcija, uglavnom u respiratornom traktu, tokom djetinjstva. To je zbog humoralne imunodeficijencije. Vjerojatna je kada krvni testovi pokažu potpuni nedostatak B-ćelija u cirkulaciji (utvrđeno markerom B-ćelija CD19 i / ili CD20 ), kao i nizak nivo svih klasa antitijela, uključujući IgG, IgA, IgM, IgE i IgD.[3]
Kada se sumnja na XLA, moguće je napraviti test Western Blot, kako bi se utvrdilo da li se eksprimira protein Btk. Rezultati genetičkog testa krvi potvrđuju dijagnozu i identificirat će specifičnu Btk mutaciju;[3],međutim, njeni visoki troškomi zabranjuju upotrebu u rutinskom pregledu za sve trudnoće. Žene sa XLA pacijentom u porodici trebaju potražiti genetičko savjetovanje prije trudnoće. Iako simptomi XLA i drugih primarnih imunoskih bolesti (PID) uključuju ponavljane i često teške infekcije, prosječno vrijeme dijagnoze PID može biti i do 10 godina.
Liječenje
urediNajčešći tretman za XLA je intravenska infuzija imunoglobulina (IVIg, ljudskih antitojela na IgG) svake sedmice, doživotno. IVIg je ljudski proizvod ekstrahiran i objedinjen iz hiljada donacija krvi. IVIg ne liječi XLA, ali povećava životni vijek pacijenta i kvalitet života stvaranjem pasivne imunostoi i jačanjem imunskog sistema. < Uz liječenje, broj i težina infekcija je smanjena. Uz IVIg, XLA pacijenti mogu živjeti relativno zdrav život. Pacijent treba pokušati postići stanje u kojem njegova IgG krvna slika prelazi 800 mg / kg. Doza se zasniva na težini pacijenta i krvnoj slici IgG.
Mišićne injekcije imunoglobulina (IMIg) bile su uobičajene prije nego što je IVIg prevladavao, ali su manje efikasne i mnogo bolnije; stoga je IMIg sada neuobičajen. Subkutano liječenje (SCIg) nedavno je odobrila Uprava za hranu i lijekove SAD, FDA, koju preporučuje u slučajevima ozbiljnih neželjenih reakcija na liječenje IVIg.
Antibiotici su još jedan uobičajeni dopunski tretman. Lokalni antibiotski tretman (kapi, losioni) preferira se nad sistemskim (pilule) za dugotrajno liječenje, ako je moguće. Jedna od budućih izgleda liječenja XLA je genska terapija, koja bi potencijalno mogla izliječiti XLA. Tehnologija genske terapije još je u povojima i može prouzročiti teške komplikacije poput raka, pa čak i smrti. Štaviše, dugoročni uspjeh i komplikacije ovog liječenja još uvijek nisu poznati.
Ostala razmatranja
urediNije preporučljivo i opasno je za pacijente sa XLA da primaju oslabljene vakcine, poput živih polio, ili ospice, zaušnjaci, rubeola ( MMR-vakcina).[3] Poseban naglasak je dat na izbjegavanje oralne oslabljene Polio vakcina tipa SABIN, koja je prijavljena da uzrokuje dječiju paralizu kod XLA pacijenata. Nadalje, nije poznato da li aktivne vakcine općenito imaju bilo kakav blagotvoran učinak na XLA pacijente, jer im nedostaje normalna sposobnost održavanja imunske memorije.
Pacijenti sa XLA su posebno podložni virusima porodice enterovirus, i to uglavnom: polio virus, coxsackie virus (bolest ruku, stopala i usta) i Echovirusi. Oni mogu izazvati teška stanja centralnog nervnog sistema kao što su hronični encefalitis, meningitis i smrt. Eksperimentalno antivirusno sredstvo, pleconaril, aktivno je protiv pikornavirusa. Pacijenti sa XLA, međutim, očigledno su imuni na Epstein-Barrov virus (EBV), jer im nedostaju zrele B-ćelije (pa tako i HLA koreceptori), potrebni za virusnu infekciju.[7] Pacijenti s XLA također imaju veću vjerovatnoću da u anamnezi imaju septički artritis.
Nije poznato da li su pacijenti sa XLA sposobni da generiraju alergijsku reakciju, jer im nedostaju funkcionalna IgE antitijela. Ne postoji posebna opasnost za XLA pacijente u radu s kućnim ljubimcima ili aktivnostima na otvorenom.[3] Za razliku od ostalih primarnih imunodeficijencija, XLA pacijenti nemaju veći rizik za razvoj autoimunskih bolesti.
Agamaglobulinemija (XLA) slična je primarnom poremećaju imunodeficijencije zvanom hipogamamaglobulinemija (CVID), a njihova klinička stanja i liječenje gotovo su identični. Međutim, iako je XLA urođeni poremećaj, s poznatim genetičkim uzrocima, CVID se može javiti u odrasloj dobi i njegovi uzroci još nisu razumljivi. Pored toga, za X-vezanu agamaglobulinemiju opisano je nekoliko autosomno recesivnih mutacija gena agamaglobulinemije, uključujući mutacije u IGHM,[8] IGLL1,[9] CD79A/B,[10][11] BLNK [12] i delecija deletiranog kraja 14q32.33 na X hromosomu.[13]
XLA se također povijesno miješao kao Teška kombinirana imunodeficijencija (SCID), mnogo ozbiljnija imunološka insuficijencija ("dječaci sa mjehurićima"). Za proučavanje XLA koristi se soj laboratorijskog miša. Ovi miševi imaju mutiranu verziju mišjeg gena Btk i pokazuju sličan, ali blaži imunskki nedostatak kao kod XLA.
Tkođer pogledajte
uredi- Hipogamaglobulinemija (CVID)
- Intravenski imunoglobulin (IVIg)
Reference
uredi- ^ James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
- ^ "X-linked Agammaglobulinemia: Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional". Pristupljeno 1. 3. 2008.
- ^ a b c d e f g X-Linked Agammaglobulinemia Patient and Family Handbook for The Primary Immune Diseases. Third Edition. 2001. Published by the Immune Deficiency Foundation
- ^ Chun, Jin-Kyong; Lee, Taek Jin; Song, Jae Woo; Linton, John A; Kim, Dong Soo (29. 2. 2008). "Analysis of Clinical Presentations of Bruton Disease: A Review of 20 Years of Accumulated Data from Pediatric Patients at Severance Hospital". Yonsei Medical Journal. 49 (1): 28–36. doi:10.3349/ymj.2008.49.1.28. ISSN 0513-5796. PMC 2615253. PMID 18306466.
- ^ Mahmoudi, Massoud (2007). Allergy and Asthma: Practical Diagnosis and Management. McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-147173-2.
- ^ Bruton OC (1952). "Agammaglobulinemia". Pediatrics. 9 (6): 722–8. PMID 14929630.. Reproduced in Buckley CR (1998). "Agammaglobulinemia, by Col. Ogden C. Bruton, MC, USA, Pediatrics, 1952;9:722-728". Pediatrics. 102 (1 Pt 2): 213–5. PMID 9651432.
- ^ Faulkner GC, Burrows SR, Khanna R, Moss DJ, Bird AG, Crawford DH (februar 1999). "X-Linked agammaglobulinemia patients are not infected with Epstein-Barr virus: implications for the biology of the virus". Journal of Virology. 73 (2): 1555–64. doi:10.1128/JVI.73.2.1555-1564.1999. PMC 103980. PMID 9882361.
- ^ "Agammaglobulinemia".
- ^ "Agammaglobulinemia 1". Referenca sadrži prazan nepoznati parametar:
|1=(pomoć) - ^ "Agammaglobulinemia 2".
- ^ "Agammaglobulinemia 2".
- ^ "Agammaglobulinemia 1.2".
- ^ Geier, Christoph (oktobar 2017). "Terminal 14q32.33 deletion as a novel cause of agammaglobulinemia". Clinical Immunology. 183: 41–45. doi:10.1016/j.clim.2017.07.003. PMID 28705765.
Vanjski linkovi
urediŠablon:Nedostaci unutarćelijskih signalnih peptida i proteina