Li–Fraumenijev sindrom

Li–Fraumenijev sindrom
(Sindrom Lijeve i Reaumenijeve porodice sarkoma)
Li–Fraumenijev sindrom; (Sindrom Lijeve i Reaumenijeve porodice sarkoma)
	Li–Fraumenijev sindrome nasljeđuje se kao autosomno domionantno obilježje
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-9	758.3
OMIM	151623
DiseasesDB	7450
eMedicine	ped/1305
MeSH	D016864

Li– Fraumenijev sindromje rijedak, autosomno dominantni, nasljedni poremećaj^[1] koji predisponira nositelje za razvoj raka. Ime je dobio po dvojici američkih ljekara (Frederick Pei Li i Joseph F. Fraumeni, Jr.), koji su prvi prepoznali sindrom nakon pregleda medicinskih kartona i smrtnih listova 648 pacijenata iz djetinjstva osoba sa rabdomiosarkomom.^[2] Ovaj sindrom poznat je i kao sarkom dojke, leukemija nadbubrežnih žlijezda (sindrom SBLA).

Sindrom je povezan sa mutacijom klica p53, gena za supresiju tumora,^[3] koji kodira transkripcijski faktor (p53) za normalnu regulaciju ćelijskog ciklusa i sprečava genomske mutacije. Mutacije mogu biti naslijeđene ili mogu nastati mutacijama rano u embriogenezi ili u jednom od roditeljskig germ-ćelija.

Ispoljavanje

Li–Fraumenijev sindrom karakterizira rani početak raka, širok spektar tipova karcinoma i razvoj višestrukih karcinoma tokom cijelog života.^[4]

Patologija

Normalni uvjeti: TP53 gen supresije tumora je na hromosomu 17, koji obično pomaže u kontroli diobe i rasta ćelija, djelovanjem na normalni ćelijski ciklus. [TP53 se obično ispoljava zbog ćelijskih stresora, kao što je oštećenje DNK, a može zaustaviti ćelijski ciklus, kako bi pomogao ili u popravljanju popravljivog oštećenja DNK ili može izazvati apoptozu ćelije s nepopravljivim oštećenjem. Popravak "loše" DNK ili apoptoza ćelije sprečava proliferaciju oštećenih ćelija.
Uvjeti mutacije: Mutacije TP53 mogu inhibirati njegovu normalnu funkciju i omogućiti ćelijama s oštećenom DNK da se nastave dijeliti. Ako se ove DNK mutacije ne kontroliraju, neke ćelije mogu se nekontrolirano dijeliti, stvarajući tumore (karcinome). Daljnje mutacije u DNK mogle bi dovesti do malignih ćelija koje mogu putovati i razviti rak u različitim dijelovima tijela. Pokazalo se da su mnoge osobe s Li–Fraumenijevim sindromom heterozigotne zbog mutacije TP53. Nedavna istraživanja pokazala su da 60% do 80% porodica sa klasičnim LFS ima mutacije zametne linije TP53, koje se mogu utvrditi, a od kojih je većina misens mutacija u domenu koji veže DNK. Ove misens mutacije uzrokuju smanjenje sposobnosti p53 da se veže za DNK, čime inhibiraju normalni mehanizam TP53.
Jedinstvena brazilska mutacija: Iako su druge mutacije koje vode do Li–Fraumenijevog sindroma pronađene izvan domena koji veže DNK, mutacija kodona 337 tetramerizacijskog domena TP53 pokazala je posebno visoku učestalost. Domen tetramerizacije ima glavnu ulogu u oligomerizaciji proteina p53, koji postoji kao tetramer.^[5] Ova mutacija pronađena je samo u brazilskim porodicama i nalazi se u egzonu 10 gena TP53 . Mutacija uzrokuje promjenu aminokiselina, iz argininskog u histidinski kodon 337. S pH u fiziološkom opsegu od niskog do normalnog (do 7,5), mutirani protein stvara normalne oligomere i zadržava svoju supresorsku funkciju.^[6] Međutim, pri visokom fiziološkom pH, p53 se ne može spojiti u tetramer. Ova jedinstvena karakteristika može doprinijeti tome da porodice s ovom mutacijom često ispoljavaji nepotpunu penetrabilnost.
Dominantne negativne mutacije: Većina osoba s Li–Fraumenijevim sindromom heterozigotna je za mutirani gen TP53, a neki mutanti p53 mogu na dominantni negativni način inhibirati funkciju divljeg tipa p53. Mutirani proteini p53 obično su stabilniji od divljeg tipa i mogu inhibirati aktivnost divljeg tipa u suzbijanju ćelijske proliferacije i u induciranju zaustavljanja ćelijskog ciklusa.^[7] Zbog mutanta p53 koji može inhibirati neki p53 divljeg tipa, oštećene ćelije imaju još veću osjetljivost na proliferaciju i transformiranje, što rezultira rakom.

LFS2: mutacije u CHEK2

Druga varijanta Li–Fraumenijevog sindoma, koja ostaje pomalo kontroverzna je mutacija gena CHEK2 (ili CHK2). CHK2 je takođe gen za supresiju tumora; reguliše djelovanje p53 i aktivira se pomoću ATM, koji otkriva oštećenje DNK, i na taj način se informacije o oštećenju DNK mogu prenijeti na p53 kako bi se u tom trenutku posredno zaustavio stanični ciklus za Popravak DNK da bi se mogao održati ili izazvati apoptozu (programirana smrt stanice).

LFS-L:

Porodice koje se ne uklapaju u kriterije klasičnog Li–Fraumenijevog sindroma nazvane su "LFS-olike". LFS-olike osobe uglavnom nemaju vidljive mutacije p53 i imaju tendenciju dijagnoze bilo po kriterijima Birch-a ili Eeles-a.

Treći lokus preslikan je na dugi krak hromosoma 1 (1q23), ali gen još nije identificiran.

Drugi lokus koji povezan sa ovim sindromom je CDKN2A-CDKN2B.^[8]

Klinička slika

Klasični maligni LFS – sarkom , rak dojke, mozga i nadbubrežne žlijezde - čine oko 80% svih karcinoma koji se javljaju kod ovog sindroma.

Rizik od razvoja bilo kakvog invazivnog karcinoma (isključujući rak kože) je oko 50% do 30. godine (1% u općoj populaciji) i 90% do 70. godine. Rano nastali rak dojke ovog sindroma čini 25% svih karcinoma u ovoj regiji. Nakon toga slijede sarkomi mehkog tkiva (20%), sarkomi kostiju (15%) i tumori mozga – posebno glioblastomi (13%). Ostali tumori viđeni kod ovog sindroma uključuju leukemiju, limfom i adrenokorteksni karcinom.

Oko 90% žena sa LFS-om razvije rak dojke u dobi od 60 godina; većina njih se javlja prije 45. godine. Žene s ovim sindromom imaju gotovo 100% životnog rizika od razvoja karcinoma, sa 73% pogođenih muškaraca. Razlika može biti posljedica mnogo manjeg tkiva dojke kod muškaraca i povećane razine estrogena kod žena.

Rizici sarkoma, raka dojke kod žena i hematopoetskih malignih bolesti kod nositelja mutacija više su od 100 puta veći od onih koji se viđaju u općoj populaciji.

Ostali tumori prijavljeni u ovom sindromu, ali za koje još nije dokazano da su povezani s njim, uključuju melanom, Wilmsov i druge tumore bubrega, hepatoćelijski karcinom, spolne ćelije gonada, pankreas, želudac, horoidni pleksus, kolorektumski i karcinom prostate. Otprilike 80% djece sa adrenokortikalni karcinom i 2–10% dječiji tumor mozga ima mutacije p53. Otprilike 2-3% osteosarkoma, 9% rabdomiosarkoma i 7-20% pacijenata sa višestrukim primarnim tumorima imaju mutacije p53.

Iako većina slučajeva ovog sindroma ima rani početak raka, slučajevi su zabilježeni i kasnije u životu.^[9]

Dijagnoza

Li–Fraumenijev sindrom dijagnosticira se ako su zadovoljena ova tri kriterija:

Pacijentu je dijagnosticiran sarkom u mladoj dobi (ispod 45 godina).
Rođaku prvog stepena dijagnosticiran je bilo koji rak u mladoj dobi (ispod 45 godina).
Još jednom rođaku prvog ili drugog stepena dijagnosticiran je bilo koji rak u mladosti (ispod 45 godina) ili sarkom u bilo kojoj životnoj dobi.

Predloženi su i drugi kriteriji:^[10]

Proband s bilo kojim karcinomom ili sarkomom u djetinjstvu, tumorom mozga ili karcinomom nadbubrežne korteksa dijagnosticiranim prije 45. godine
Rođak prvog ili drugog stepena s tipskim LFS malignim (sarkom, leukemija ili karcinom dojke, mozga ili nadbubrežne kore) bez obzira na dob u dijagnozi
Rođak prvog ili drugog stepena sa bilo kojim karcinomom dijagnosticiranim prije 60. godine

Predložen je i treći kriterij:

Dva rođaka prvog ili drugog stepena sa malignim oboljenjima povezanim sa LFS u bilo kojoj dobi.

Upravljanje

Genetičko savjetovanje i genetičko testiranje koriste se da bi se potvrdilo da neko ima ovu gensku mutaciju. Kada se takva osoba identifikuje, preporučuju se rani i redovni pregledi na rak za njih kao osobe s Li–Fraumenijevim sindromom koje će vjerovatno u budućnosti razviti još jedan primarni malignitet (57% u roku od 30 godina od dijagnoze).

Chompretovi kriteriji

Predložena je revizija tradicionalnih Chompretovih kriterija za skrining iz 2015. godine – proband koji ima:^[11]

Tumor koji pripada spektru LFS tumora (npr. rak dojke u premenopauzi, sarkom mehkog tkiva, osteosarkom, tumor CNS-a, adrenokortikalni karcinom) prije 46. godine i najmanje jednog rođaka prvog ili drugog stepena s tumorom LFS (osim raka dojke ako proband ima rak dojke) prije 56. godine ili s više tumora u bilo kojoj dobi
Višestruki tumori (osim višestrukih tumora dojke), od kojih dva pripadaju LFS spektru, s početnim karcinomom koji se javlja prije dobi od 46 godina
Adrenokorteksni karcinom, tumor horoidnog pleksusa ili rabdomiosarkom embrionskog anaplazijskog podtipa, u bilo kojoj životnoj dobi, bez obzira na porodičnu istoriju
Rak dojke prije 31. godine

Preporuke

Preporuke za osobe iz porodica pogođenih sindromom uključuju:

Izbjegavanje terapije zračenjem radi smanjenja rizika od sekundarnih malignih bolesti izazvanih zračenjem
Djeca i odrasli prolaze sveobuhvatan godišnji fizički pregled
Žene se podvrgavaju starosnom nadzoru karcinoma dojke počevši od 25 godina
Svi pacijenti se odmah posavjetuju s ljekarom radi procjene dugotrajnih simptoma i bolesti

Prijedlozi

Odrasli bi trebali biti podvrgnuti rutinskom pregledu na rak debelog crijeva koji počinje najkasnije u dobi od 25 godina.
Osobe bi trebale biti podvrgnute nadzoru organa na osnovu obrasca raka koji se uočava u njihovim porodicama.
Opcija je i profilaksna mastektomija za smanjenje rizika od raka dojke.

Epidemiologija

Li–Fraumenijev sindrom (LFS) je relativno rijedak; od 2011. godine zabilježeni su slučajevi u više od 500 porodica.^[6] Sindrom je otkriven epidemiološkim pristupom. Li i Fraumeni identificirali su četiri porodice u kojima su braća i sestre rođaka osoba sa rabdomiosarkomom imali sarkom iz djetinjstva, što sugerira obiteljski sindrom karcinoma.^[12]^[13] Identifikacija TP53 gena pogođenog mutacijom predložena je istim pristupom. Preko polovine karcinoma u porodicama sa LFS prethodno je bilo povezano sa inaktivirajućim mutacijama gena p53, a u jednoj primarnoj istraživačkoj studiji sekvenciranje DNK u uzorcima uzetim iz pet porodica Li–Fraumenijevog sindroma pokazalo je autosomno dominantno nasljeđivanje mutiranog gena TP53.

Također pogledajte

Sindrom OSLAM

Reference

^ Custódio G; et al. (juli 2013). "Impact of neonatal screening and surveillance for the TP53 R337H mutation on early detection of childhood adrenocortical tumors". J. Clin. Oncol. 31 (20): 2619–26. doi:10.1200/JCO.2012.46.3711. PMC 3808236. PMID 23733769.
^ Li F.P.; Fraumeni J.F. (oktobar 1969). "Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?". Ann. Intern. Med. 71 (4): 747–52. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID 5360287. S2CID 7540982.
^ Varley J.M. (mart 2003). "Germline TP53 mutations and Li-Fraumeni syndrome". Hum. Mutat.] 21 (3): 313–20. doi:10.1002/humu.10185. PMID 12619118.
^ Hisada, M.; Garber, J. E.; Li, F. P.; Fung, C. Y.; Fraumeni, J. F. (1998). "Multiple Primary Cancers in Families With Li-Fraumeni Syndrome". Journal of the National Cancer Institute. 90 (8): 606–611. doi:10.1093/jnci/90.8.606. PMID 9554443.
^ Chène, P. (2001). "The Role of Tetramerization in p53 function". Oncogene. 20 (21): 2611–2617. doi:10.1038/sj.onc.1204373. PMID 11420672.
^ ^a ^b Malkin, D. (2011). "Li-Fraumeni Syndrome". u Levine, Arnold J. (ured.). Genes and Cancer. Genes & Cancer. 2. str. 475–484. doi:10.1177/1947601911413466. PMC 3135649. PMID 21779515.
^ Willis, Amy; Jung, Eun Joo; Wakefield, Therese; Chen, Xinbin (2004). "Mutant p53 Exerts a Dominant Negative Effect by Preventing Wild-Type p53 from Binding to the Promoter of its Target Genes". Oncogene. 23 (13): 2330–2338. doi:10.1038/sj.onc.1207396. PMID 14743206.
^ Chan SH, Lim WK, Michalski ST, Lim JQ, Ishak NDB, Met-Domestici M, Young CNC, Vikstrom K, Esplin ED, Fulbright J, Ang MK, Wee J, Sittampalam K, Farid M, Lincoln SE, Itahana K, Abdullah S, Teh BT, Ngeow J (2016) Germline hemizygous deletion of CDKN2A-CDKN2B locus in a patient presenting with Li-Fraumeni syndrome. NPJ Genom Med 1:16015. doi: 10.1038/npjgenmed.2016.15.
^ Cho, Yonggeun; Kim, Juwon; Kim, Yoonjung; Jeong, Joon; Lee, Kyung-A (2013). "A Case of Late-Onset Li-Fraumeni-like Syndrome with Unilateral Breast Cancer". Annals of Laboratory Medicine. 33 (3): 212–6. doi:10.3343/alm.2013.33.3.212. PMC 3646199. PMID 23667851.
^ Birch JM, Hartley AL, Tricker K, Prosser J, Condie A, Kelsey A, Harries M, Jones P, Binchy A, Crowther D, Craft A, Eden O, Evans D, Thompson E, Mann J, Martin J, Mitchell E, Santibanez-Koref M (1994). "Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families". Cancer Research. 54 (5): 1298–304. PMID 8118819.
^ Bougeard, G., Renaux-Petel, M., Flaman, J. M., Charbonnier, C., Fermey, P., Belotti, M., … Frebourg, T. (2015). Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology, 33(21), 2345–2352. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.59.5728
^ Malkin, D.; Li, F.P.; Strong, L.C.; Fraumeni Jr, J.F.; Nelson, C.E.; Kim, D.H.; Kassel, J.; Gryka, M.A.; Bischoff, F.Z. Tainsky, M.A.; et al. (1990). "Germ Line p53 Mutations in a Familial Syndrome of Breast Cancer, Sarcomas, and Other Neoplasms". Science. 250 (4985): 1233–1238. Bibcode:1990Sci...250.1233M. doi:10.1126/science.1978757. PMID 1978757.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^ Malkin D. & Friend, S.H. (1993). "Correction: a Li-Fraumeni syndrome p53 mutation. Erratum for "Germ Line p53 Mutations in a Familial Syndrome of Breast Cancer, Sarcomas, and Other Neoplasms"". Science. 259 (5097): 878. doi:10.1126/science.8438145. PMID 8438145.

Dopunska literatura

Li–Fraumeni Syndrome by Katherine Schneider, MPH, Kristin Zelley, MS, Kim E Nichols, MD and Judy Garber, MD, MPH, in GeneReviews, a section of GeneTests, published online by the University of Washington with funds from the National Institutes of Health
Li–Fraumeni syndrome, in the National Library of Medicine
Li–Fraumeni syndrome; LFS1, entry in Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), published by Johns Hopkins University and the National Institutes of Health
Living LFS is a 501(c)(3) non-profit organization that encourages, empowers and educates those living with Li-Fraumeni Syndrome (LFS) by connecting them with care, resources, and others who are Living LFS.
Li-Fraumeni Syndrome Association LFS Association / LFSA is a non-profit, patient advocacy organization that provides patient and research support, and education, globally.
The George Pantziarka TP53 Trust is the UK Li-Fraumeni Syndrome patient support and advocacy organisation.

Vanjski linkovi

Šablon:Nedostaci faktora transkripcije Šablon:Nedostaci unutarćelijskih signalnih peptida i proteina

[pmid_23733769-1] Custódio G; et al. (juli 2013). "Impact of neonatal screening and surveillance for the TP53 R337H mutation on early detection of childhood adrenocortical tumors". J. Clin. Oncol. 31 (20): 2619–26. doi:10.1200/JCO.2012.46.3711. PMC 3808236. PMID 23733769.

[pmid5360287-2] Li F.P.; Fraumeni J.F. (oktobar 1969). "Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?". Ann. Intern. Med. 71 (4): 747–52. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747. PMID 5360287. S2CID 7540982.

[pmid12619118-3] Varley J.M. (mart 2003). "Germline TP53 mutations and Li-Fraumeni syndrome". Hum. Mutat.] 21 (3): 313–20. doi:10.1002/humu.10185. PMID 12619118.

[HisadaGarber1998-4] Hisada, M.; Garber, J. E.; Li, F. P.; Fung, C. Y.; Fraumeni, J. F. (1998). "Multiple Primary Cancers in Families With Li-Fraumeni Syndrome". Journal of the National Cancer Institute. 90 (8): 606–611. doi:10.1093/jnci/90.8.606. PMID 9554443.

[5] Chène, P. (2001). "The Role of Tetramerization in p53 function". Oncogene. 20 (21): 2611–2617. doi:10.1038/sj.onc.1204373. PMID 11420672.

[malkin-6] Malkin, D. (2011). "Li-Fraumeni Syndrome". u Levine, Arnold J. (ured.). Genes and Cancer. Genes & Cancer. 2. str. 475–484. doi:10.1177/1947601911413466. PMC 3135649. PMID 21779515.

[7] Willis, Amy; Jung, Eun Joo; Wakefield, Therese; Chen, Xinbin (2004). "Mutant p53 Exerts a Dominant Negative Effect by Preventing Wild-Type p53 from Binding to the Promoter of its Target Genes". Oncogene. 23 (13): 2330–2338. doi:10.1038/sj.onc.1207396. PMID 14743206.

[Chan2016-8] Chan SH, Lim WK, Michalski ST, Lim JQ, Ishak NDB, Met-Domestici M, Young CNC, Vikstrom K, Esplin ED, Fulbright J, Ang MK, Wee J, Sittampalam K, Farid M, Lincoln SE, Itahana K, Abdullah S, Teh BT, Ngeow J (2016) Germline hemizygous deletion of CDKN2A-CDKN2B locus in a patient presenting with Li-Fraumeni syndrome. NPJ Genom Med 1:16015. doi: 10.1038/npjgenmed.2016.15.

[Cho2013-9] Cho, Yonggeun; Kim, Juwon; Kim, Yoonjung; Jeong, Joon; Lee, Kyung-A (2013). "A Case of Late-Onset Li-Fraumeni-like Syndrome with Unilateral Breast Cancer". Annals of Laboratory Medicine. 33 (3): 212–6. doi:10.3343/alm.2013.33.3.212. PMC 3646199. PMID 23667851.

[Birch1994-10] Birch JM, Hartley AL, Tricker K, Prosser J, Condie A, Kelsey A, Harries M, Jones P, Binchy A, Crowther D, Craft A, Eden O, Evans D, Thompson E, Mann J, Martin J, Mitchell E, Santibanez-Koref M (1994). "Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families". Cancer Research. 54 (5): 1298–304. PMID 8118819.

[11] Bougeard, G., Renaux-Petel, M., Flaman, J. M., Charbonnier, C., Fermey, P., Belotti, M., … Frebourg, T. (2015). Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology, 33(21), 2345–2352. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.59.5728

[malkinD-12] Malkin, D.; Li, F.P.; Strong, L.C.; Fraumeni Jr, J.F.; Nelson, C.E.; Kim, D.H.; Kassel, J.; Gryka, M.A.; Bischoff, F.Z. Tainsky, M.A.; et al. (1990). "Germ Line p53 Mutations in a Familial Syndrome of Breast Cancer, Sarcomas, and Other Neoplasms". Science. 250 (4985): 1233–1238. Bibcode:1990Sci...250.1233M. doi:10.1126/science.1978757. PMID 1978757.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)

[malkinD_CORRECTION-13] Malkin D. & Friend, S.H. (1993). "Correction: a Li-Fraumeni syndrome p53 mutation. Erratum for "Germ Line p53 Mutations in a Familial Syndrome of Breast Cancer, Sarcomas, and Other Neoplasms"". Science. 259 (5097): 878. doi:10.1126/science.8438145. PMID 8438145.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]