Rh sistem krvnih grupa
Prisustvo i karakterizacija osnovnih krvnih grupa Rh (rezus) sistema definirani su u vezi sa njihovom ulogom u pojavi hemolitske bolesti fetusa i novorođenčeta (erythroblastosis fetalis, morbus haemolyticus neonatorum), koja se manifestuje u intrauterinoj ili perinatalnoj destrukciji (aglutinaciji) eritrocita ploda antitijelima za odgovarajuću antigenu supstancu . U takvim slučajevima crvena krvna zrnca djeteta sadrže rezus protein, koji se redovno susreće kod rezus majmuna, ali i kod oko 85% pripadnika kavkazoidnog stanovništva. Prva reakcija antigen – antitijelo u ovom sistemu varijacija detektirana je nakon eksperimentalnog injiciranja krvi rezus makaki majmuna (Macaca rhesa = Macacus rhesus = Macacus mulattus) u cirkulacijski sistem kunića. Prisustvo rezus proteina na eritrocitima označava se kao Rh+’’, a njegovo odsustvo kao Rh–.[1][2][3]
Antigeni
urediAntigeni Rh sistema krvnih grupa predstavljaju proizvod dva čvrsto vezana i visoko homologna gena: RHD i RHCE (zajednički se nazivaju RH30 ili RHCED). RhD nosi antigen D koji je najsnažniji imunogen krvnih grupa ali je također i odsutan u relativno velikom dijelu populacije (tj. Rh– fenotip) što je rezultat delecije RHD gena ili drugog tipa promjena. RHCE postoji u četiri alelne forme i svaki alel određuje ekspresiju dva antigena u kombinacijama Ce, ce, cE ili CE (RHCE je zajednički naziv za četiri alela). Geni RHD i RHCE se sadrže 10 egzona i protežu se duž 75 kb DNK sekvence. Za antigenu aktivnost Rh neophodno je formiranje kompleksa sa Rh50 glikoproteinom, produktom još jednog funkcionalnog gena RHAG (naziva se još i RH50. RHAG je slično organiziran u 10 egzona i sličan je RHCED u 36% sekvence ali se nalazi na zasebnom lokusu. Dok su alteracije RHAG lokusa relativno rijetke, lokus RHCED raspolaže širokom paletom alelnog diverziteta na nivou populacija.
Open reading frames (ORF), tj. funcionalni okviri za transkripciju, RHCE i RHD su suprotno orijentirani – njihovi 3' krajevi su okrenuti jedan prema drugome i razdvojeni dijelom DNK (veličine 30 kb) u kojem je smješten gen SMP1. Osim toga, na 5’ i 3’ krajevima RHD nalaze se i dvije visoko homologe sekvence (veličine 9 kb), koje se nazivaju Rhesus kutije (Rhesus boxes). Pretpostavlja se da do delecije RHD, koja se često susreće u populaciji, dolazi usljed inekvalne homologe rekombinacije ograničene na ove sekvence.
Produkti RHCED i RHAG su integralni membranski proteini sa sličnom 12–transmembranskom helikoidnom topologijom. Rh 30 polipeptidi su palmitolirani i njihove epitope definira pet specifičnih aminokiselina u ekstracelularnim petljama. Rh50 je N–glikoziliran u jednom mjestu – Asn37. Dokazano je postojanje dva ne-eritrocitna homologa RHAG nazvana RHBG i RHCG. Imaju visok nivo homologije, ali njihovi načini ekspresije nisu identični.
Genski lokusi Rh sistema antigena nalaze na kratkom kraku hromosoma 1: RHD i RHCE na 1p36.2–p34, a lokus za RHAG (za Rezus asocirani glikoprotein) je na kratkom kraku hromosoma 6: 6p21.1–p11.[4]
Genetika
urediPrema najjednostavnijoj (i prvoformuliranoj) hipotezi o prirodi nasljeđivanja krvnih grupa rezus sistema, baziranoj na proučavanju distribucije dva osnovna fenotipa u potomstvu pojedinih tipova braka, oni su izraz interakcije samo dvije genske varijante (R, r) jednog autosomalnog lokusa sa kompletnom funkcionalnom dominacijom alela koji determinira prisustvo odgovarajuće (R) proteinske supstance u eritrocitima. Iako su kasnija istraživanja pokazala da se ovdje radi o daleko složenijem sistemu kvalitativne varijacije (i njegove genetičke kontrole), u široj upotrebi se još uvijek održava njegova kategorizacija na dvije pomenute glavne grupe (kao pojednostavljeni izraz savremenih hipoteza o njihovoj feno–genotipskoj prirodi). Tako su dosadašnja proučavanja pokazala da klasični dominantni fenotip (R) obuhvata najmanje sedam osnovnih antigenih supstanci, tj. da se ovo svojstvo javlja u ne manje od osam glavnih grupno–specifičnih varijanti, od kojih se neke diferenciraju i u više subkategorija . Teorijsko objašnjenje konstatiranih nalaza suvremena genetika nalazi u dvije (gotovo jednako) prihvatljive hipoteze. Prema multiplo–alelnoj teoriji (Wiener; popularnija u referentnoj američkoj literaturi) ovaj sistem antigene varijacije određuje serija od osam multiplih alela odgovarajućeg lokusa, koji se ispoljavaju u isto toliko antigenih specifičnosti (r, R1, R2, R0, R', R , RyRz, od kojih R1), R2 i r svojom ukupnom frekvencijom čine ogromnu većinu (preko 95%), dok su ostali "rijetki" ili "veoma rijetki".
U identifikaciji fenotipova i genotipova Rh sistema:
- svako od poznatih antitijela aglutinira više nego jedan antigeni tip,
- svaki antigen reaguje sa više nego jednim specifičnim antitijelom, i
- svaki set antigenih osobenosti (R1, r, itd.) nasljeđuje se kao jedinstvena cjelina.
Jedna od neposrednih posljedica tog fenomena je i konstatirana učestalost ovih antigena (koja nije u suglasnosti sa hipotezom alternativne varijacije ovog svojstva). Imajući to u vidu, teorija gen–kompleksa (Fisher; šire prihvaćena u Evropi) minimum prihvatljivih objašnjenja genetičkih osnova ovog sustava krvnih grupa nalazi u pretpostavci da individualni Rh fenotip kontroliraju tri alelna para iz odgovarajuće serije blisko vezanih autosomnih lokusa (hromosoma 1 humane garniture) sa različitim haploidnim kombinacijama – haplotipovima. Općenito gledano, a prema standardnoj definiciji, haplotip je set svih alela različitih lokusa jednog hromosoma, koji su odgovorni za ekspresiju posmatranog svojstva. Pošto je među njima mogućnost rekombinacija i teorijski zanemarljiva, u Rh sistemu krvnih grupa svaki tročlani set alela se praktično nasljeđuje kao cjelovita funkcionalna jedinica (kao u primjerima jednostavnog monogenskog nasljeđivanja). Kako u parovima alela C – c, D – d i E – e nema odnosa dominantnosti, prisustvo svakog od njih u genotipu redovno se i fenotipski manifestuje kao prisustvo odgovarajućeg antigena u eritrocitima. Prema tome u klasičnom rezus negativnom fenotipu koji ne sadrži ni C, ni D, ni E antigen također su prisutne grupno–specifične supstance (značajno slabije antigene aktivnosti) ovog sustava, tj. u ovoj nomenklaturi odgovara mu kombinacija cde. Kao veoma rijetki aleli (i odgovarajući antigeni “specifikumi”) registrirani su Cw, Cx, Cu, Cv, Du, Dw, Eu, Ev, i dr. Antigenost opada u smjeru D–C–c–E–Cw–e.
Međusobnim kombinovanjem 8 haplotipova tri pomenuta lokusa nastaje 36 različitih individualnih genotipova (teorijski izvodivih iz hibridizacije genotipa CDE/cde); respektujući, međutim, njihov genski sastav, taj broj se svodi na 28, budući da su neki od njih (CDE/cde i Cde/cDE, naprimjer) u tom pogledu ekvivalentni. Suglasno tome, a prema ovom viđenju prirode nasljeđivanja krvnih grupa rezus sistema, broj mogućih kombinacija roditeljskih genotipova (tipova braka) iznosi 666. Alelni tripleti Cde (R1), cde (r) i Cde (R2) čine ukupno čine preko 95% genskog fonda evropskog stanovništva.
| Simboli i relativna učestalost genetičkih determinatora Rh krvnih grupa u evropskom stanovništvu (prema dvije rivalske teorije) | ||||||
| Gen-kompleks (Wiener) | Mulipli alelizam (Fisher – Race) | Učestalost (%) | ||||
| r | cde | 39,0 | ||||
| R1 | CDe | 42,0 | ||||
| R2 | cDE | 14,0 | ||||
| R0 | cDe | 2,5 | ||||
| R, | Cde | 1,0 | ||||
| R,, | cdE | 1,0 | ||||
| Ry | CdE | vrlo rijetko | ||||
| CDE | Rz | >0,25 | ||||
| Relativna frekvencija (%) antigena Rh sistema u evropeidnom stanovništvu | ||||||
| Gen-kompleks (Wiener) | Mulipli alelizam (Fisher – Race) | Učestalost (%) | ||||
| Rh | C | 70 | ||||
| Rh0 | D | 85 | ||||
| Rh | E | 30 | ||||
| hr, | c | 80 | ||||
| Hr0 | d | 60 | ||||
| Hr,, | e | 96 | ||||
| Teorijska distribucija Rh krvnih grupa u potomstvu mogućih (genotipskih) tipova braka (%) | ||||||
| Roditelji | Potomstvo | |||||
| RhRh x RhRh | RhRh : 100 | |||||
| RhRh x Rhrh | RhRh 50 + Rhrh: 50 | |||||
| Rhrh x Rhrh | RhRh: 25 + Rhrh: 50 + rhrh: 25 | |||||
| RhRh x rhrh | Rhrh: 100 | |||||
| Rhrh x rhrh | Rhrh: 50 + rhrh: 50 | |||||
| rhrh x rhrh | rhrh: 100 | |||||
Rasprostranjenje
uredi
Rh– fenotip
uredi| Relativne frekvencija Rh– krvne grupe u odabranim populacijama (%) | ||||||
| Populacija | Rh–(%) | |||||
| Australija | 19 | |||||
| Austrija | 18 | |||||
| Belgija | 15,3 | |||||
| Bosna i Hercegovina | 15 | |||||
| Danska | 16 | |||||
| Finska | 13 | |||||
| Francuska | 15 | |||||
| Holandija | 15,3 | |||||
| Hong Kong | <1,5 | |||||
| Irska | 16 | |||||
| Južna Koreja | 0,35 | |||||
| Kanada | 4,9 | |||||
| Novi Zeland | 18 | |||||
| Njemačka | 15 | |||||
| Poljska | 15 | |||||
| SAD | 15 | |||||
| Švedska | 16 | |||||
| UK | 17 | |||||
| Evropski prosjek | 15 | |||||
Haplotipski fenotipovi CDE sistema
uredi| Populacija | CDE | CDe | CdE | Cde | cDE | cdE | cDe | cde |
| Evropa |
0,1 | 43,1 | 0 | 0,7 | 13,6 | 0,8 | 2,8 | 38,8 |
| Danci | 0,1 | 42,2 | 0 | 1,3 | 15,1 | 0,7 | 1,8 | 38,8 |
| Nijemci | 0,4 | 43,9 | 0 | 0,6 | 13,7 | 1,0 | 2,6 | 37,8 |
| Italijani | 0,4 | 47,6 | 0,3 | 0,7 | 10,8 | 0,7 | 1,6 | 38,0 |
| Španci | 0,1 | 43,2 | 0 | 1,9 | 12,0 | 0 | 3,7 | 38.0 |
| Baski | 0 | 37,6 | 0 | 1,5 | 7,1 | 0,2 | 0,5 | 53,1 |
| Afrika Egipćani |
0 | 49,5 | 0 | 0 | 9,0 | 0 | 17,3 | 24,3 |
| Hutu | 0 | 8,3 | 0 | 1,6 | 5,7 | 0 | 62,9 | 21,6 |
| Kikuju | 0 | 7,3 | 0 | 1,4 | 9,9 | 1,4 | 59,5 | 20,4 |
| Rodezija: Šona | 0 | 6,9 | 0 | 0 | 6,4 | 0 | 62,7 | 23,9 |
| Bantu | 0 | 4,7 | 0 | 5,8 | 8,5 | 0 | 59,6 | 21,4 |
| Bušmani | 0 | 9,0 | 0 | 0 | 2,0 | 0 | 89,0 | 0 |
| Azija Jermenija - Jevreji |
0,5 | 56,1 | 0 | 1,0 | 7,9 | 0 | 6,4 | 28,2 |
| Pakistanci | 1,6 | 63,3 | 0 | 6,5 | 7,6 | 0 | 3,9 | 17,1 |
| Kinezi | 0,5 | 75.9 | 0 | 0 | 19,5 | 0 | 4,1 | 0 |
| Japanci | 0,4 | 60,2 | 0 | 0 | 30,8 | 3,3 | 0 | 5,3 |
| Australija Aboridžini |
2,1 | 56,4 | 0 | 12,9 | 20,1 | 0 | 8,5 | 0 |
| Papua | 1,6 | 94,4 | 0 | 0 | 2,0 | 0 | 2,0 | 0 |
| Javanci | 1,2 | 84,0 | 0 | 0 | 8,3 | 0 | 6,5 | 0 |
| Maršalski otoci | 0 | 95,1 | 0 | 0 | 4,4 | 0 | 0,5 | 0 |
| Amerika Eskimi Grenland |
3,4 | 72,5 | 0 | 0 | 22.0 | 0 | 2,1 | 0 |
| Čipava – Sjeverna Amerika | 2,0 | 33,7 | 0 | 0 | 53,0 | 3,2 | 0 | 8.0 |
| Blad – Sjeverna Amerika | 4,1 | 47,8 | 0 | 0 | 34,8 | 3,4 | 0 | 9,9 |
| Navaho – Sjeverna Amerika | 1,3 | 43,1 | 0 | 0 | 27,7 | 0 | 28,0 | 0 |
Bosna i Hercegovina
uredi- N=450
| Populacija | RhD | Rhd | RhC | Rhc | RhE | Rhe |
| Bosna i Hercegovina | 87 | 13 | 87 | 13 | 4 | 96 |
Medicinski značaj Rh sistem krvnih grupa
uredi
Rh+ - crveno
Rh- - plavo
Ako u eritrocitima majke nedostaje takav protein (tj. ako je rezus–negativan: Rh–) imuni odgovor njenog organizma na rezus–pozitivne Rh+ krvne ćelije ploda je produkcija odgovarajućih antitijela. Senzibilizacija sa identičnim posljedicama moguća je i nakon transfuzije krvi rezus–pozitivnog donatora rezus–negativnom recipijentu. Studioznija istraživanja ovog značajnog sistema kvalitativne varijacije bila su posebno stimulirana činjenicom da je neposredno nakon otkrića dimorfizma prisustvo – odsustvo rezus proteina u ljudskim eritrocitima (Landsteiner, Wiener 1940) registrovano da se u preko 90% slučajeva hemolitičke bolesti radi o inkopatibilnosti između rezus–negativne majke i rezus–pozitivnog ploda (Levine 1941). Također je konstatirano da se imunološke komplikacije i hemolitska bolest obično javljaju u takvim konstelacijama druge i narednih trudnoća (odnosno nakon višekratnih transfuzija krvi) jer producirana količina antitijela u prvoj trudnoći najčešće nije dostatna za ozbiljnije posljedice. Prema tome, za razliku od antitijela ABO sustava, koja su redovno prisutna u normalnom serumu, produkcija Rh antitijela se javlja kao imuni odgovor na unošenje odgovarajućih antigena u organizam. Inače, osim krvi (eritrocita), Rh antigeni se nalaze i u ostalim tkivima i nekim izlučevinama.
Kada je riječ o Rh sistemu eritrocitnih antigena, oni su, ustvari, i detektirani u pokušajima objašnjenja uzroka prenatalne i [hemolitska bolest novorođenčeta|[perinatalne hemolitičke anemije]] (erythroblastosis fetalis) u slučajevima kada Rh- majka nosi plod krvne grupe Rh+. To se dešva zbog inkompatibilnosti seruma majke i Rh antigena djeteta. Iz istog razloga, osobe krvne grupe Rh-, prilikom transfuzije, ne smiju primati krv Rh+.
Također je zabilježeno da su osobe sa rezus–antigenom D i MNS antigenom N naročito podložniji malim boginjama.
| Primatelj[1] | Donator[1] | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| O- | O+ | A- | A+ | B- | B+ | AB- | AB+ | |
| O- | 
|
|||||||
| O+ |
|
|
||||||
| A- |
|
|
||||||
| A+ |
|
|
|
|
||||
| B- |
|
|
||||||
| B+ |
|
|
|
|
||||
| AB- |
|
|
|
|
||||
| AB+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
Reference
uredi- ^ Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-3-4.
- ^ Hadžiselimović R. (2005): Bioantropologija – Biodiverzitet recentnog čovjeka. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-2-6.
- ^ Hadžiselimović R. (1986): Uvod u teoriju antropogeneze. Svjetlost, Sarajevo, ISBN 9958-9344-2-6.
- ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2269/BO
- ^ Dobzhansky T. (1970): Mankind envolving: The evolution of the human species. Bantam Books, New York, ISBN 05526-539-0X; ISBN 978-05526-5390-9.
- ^ a b "RBC compatibility table". American National Red Cross. Arhivirano s originala, 4. 8. 2007. Pristupljeno 6. 2. 2015.
- ^ a b Blood types and compatibility Arhivirano 19. 4. 2010. na Wayback Machine bloodbook.com