Pantotenat-kinazi pridruženi neurodegeneracijski protein

Pantotenat-kinazi pridružena neurodegeneracija
(Neurodegeneracija sa nakupljanjem gvožđa u mozgu 1)
Pantetein
Pantotenat-kinazi pridružena neurodegeneracija ; (Neurodegeneracija sa nakupljanjem gvožđa u mozgu 1) Pantetein
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10	G23.0
ICD-9	333.0
OMIM	234200
DiseasesDB	29462
MedlinePlus	001225
eMedicine	neuro/151
MeSH	D006211
GeneReviews	Pantotenat-kinazi pridružena neurodegeneracija Oblast: Neurologija; Simptomi: Distonija, parkinsonizam, demencija; Početak i tipovi: Ispod 10 godina (klasična), preko 10 godina (atipska); Uzroci: Mutacija gena PANK2; Učestalost: 1–3/1 milion ljudi;

Neurodegeneracija povezana sa pantotenat-kinazom (PKAN), ranije zvana Hallervorden– Spatzov sindrom,^[1] je nasljednaa degenerativna bolest mozga koja može izazvati parkinsonizam, distonije, demencije i na kraju smrt. Neurodegeneraciju PKAN prati višak gvožđa koji se progresivno nakuplja u mozgu.

Znaci i simptomi

Simptomi obično počinju u djetinjstvu i progresivni su, što često rezultira smrću u ranoj odrasloj dobi. Simptomi PKAN-a počinju prije srednjeg djetinjstva, a najčešće se primjećuju prije desete godine života. Simptomi uključuju smetnje kao što su:

Distonija (ponavljajuće nekontrolirane kontrakcije mišića koje mogu izazvati trzanje ili uvrtanje određenih mišićnih grupa)
Disfagija i disartrija zbog sudjelovanja mišićnih grupa uključenih u govor
Rigidnost / ukočenost udova
Drhtanje
Klecanje pokreta
Demencija
Ukočenost
Slabost
Napadi (rijetko)
Hodanje na prstima
Retinitis pigmentosa, još jedna degenerativna bolest koja pogađa mrežnjaču, često uzrokujući promjenu boje mrežnjače i njeno progresivno propadanje u početku, uzrokujući noćno sljepilo, a kasnije rezultirajući potpunim gubitkom vida.

Oko 25% pogođenih doživljava nekarakterističan oblik PKAN-a koji se razvija nakon 10. godine života i slijedi sporiji, postupniji tempo pogoršanja od onih prije 10. godine života. Ove osobe suočavaju se sa značajnim govornim deficitima, kao i sa psihijatrijskim i poremećajima u ponašanju.

Budući da je progresivna, degenerativna bolest živaca, PKAN dovodi do rane nepokretnosti i često smrti do rane odrasle dobi. Smrt nastupa prerano zbog infekcija poput upale pluća, a sama bolest tehnički ne ograničava život.

Genetika

PKAN je autosomni recesivni poremećaj. Oba roditelja oboljelog djeteta moraju biti heterozigotni nositelji bolesti i stoga moraju nositi jedan mutirani alel. Kako se radi o autosomnom poremećaju, oni heterozigotni za taj poremećaj možda neće pokazivati nikakve atipske karakteristike koje se smatraju sugestivnim za poremećaj, ali zabilježeni su slučajevi spojene heterozigotnosti, u kojima takve osobe imaju klasični oblik bolesti.^[2]

Poremećaj uzrokuje mutirani gen PANK2 koji se nalazi na hromosomskom lokusu: 20p13-p12.3. PANK2 je odgovoran za kodiranje proteina Pantotenat-kinaza 2. PANK2 kodira enzim pantotenat-kinazu, a mutacije u genu dovode do urođene greške u metabolizmu vitamina B5 (pantotenat). Vitamin B5 potreban je ćelijama za proizvodnju koenzima A. Poremećaji ovog enzima utiču na metabolizam energije i lipida i mogu dovesti do akumulacije potencijalno štetnih spojeva u mozgu, uključujući gvožđe.

PANK2 kodira transkript od 1,85 KB, koji je izveden iz sedam egzona koji pokrivaju ukupnu udaljenost od približno 3,5 MB genomske DNK. Gen PANK2 također kodira 50,5-kDa protein, koji je funkcionalna pantotenat-kinaza, bitni regulatorni enzim u biosintezi koenzima A (CoA) i katalizira fosforilaciju pantotenata (vitamina B₅), N-pantotenoil-cisteina i panteteina (OMIM).

Mutirani proteini kodirani genom PANK2 često su uzrokovani nultom ili misens mutcijom, a naročito 7bp delecijom u sekvenci kodiranja gena PANK2.

Ovaj poremećaj je zabilježen u određenim zajednicama na osnovu brakova unutar zajednice u kojima oba roditelja djeteta imaju istu mutaciju. Jedna od prijavljenih zajednica je Agrawal (Agarwal) zajednica koja se uglavnom nalazi u sjevernom dijelu Indije. Poznata mutacija u zajednici Agarwal je patogena mutacija 1c.215_216insA u genu PANK2. Ovo je u nekim laboratorijama također kodirano kao chr20: 3870292-3870293insA. Rezultat je pomicanje okvira i prerano skraćivanje 47-aminokiselinskog proteina nizvodno do kodona 183 (p.Arg183GlufsTer47; ENST00000316562).^[3]^[4]

Dijagnoza

MRI-snimak sa depozitima gvožđa u baznoj gangliji, takozvani znak tigrovog oka (sekvenca T2w GRASE).

Neurološki pregled pokazao bi dokaze o krutosti mišića, slabost i abnormalni položaji, neobične pokrete i drhtanje. Ako su to pogođeni i drugi članovi porodice, ovo može pomoći u utvrđivanju dijagnoze. Genetički testovi mogu potvrditi abnormalni gen koji uzrokuje bolest. Međutim, ovaj test još nije široko dostupan. Moraju se isključiti i drugi poremećaji kretanja i bolesti. Osobe koje pokazuju bilo koji od gore navedenih simptoma često se testiraju pomoću MRI (Magnetna rezonanca) za brojne neurološke poremećaje. MRI obično pokazuje naslage gvožđa u baznim ganglijima. Razvoj dijagnostičkih kriterija nastavlja se u nadi da će se PKAN dalje odvojiti od drugih oblika neurodegenerativnih bolesti koje imaju NBIA.

Neuropatologija

Mikroskopske karakteristike PKAN-a uključuju visoke nivoe gvožđa u globus pallidus i pars reticulata u substantia nigra, očigledno kao karakteristično rđastosmeđe obojenje^[5] u obliku koji se naziva znak tigrovog oka;^[6] lipofuscin i neuromelanin koncentrisani su u oblastima u kojima se gomila gvožđe; ovalne, nenukleuirane strukture koje predstavljaju natečene aksone, čija citoplazma nabubri sa vakuolama, nazivaju se sferoidi, neuroaksonska distrofija i Lewyjeva tijela.

Liječenje

Pokazano je da se PKAN liječi fosfopantotenatom, a također i na mišjem modelu bolesti. Proučavan je pantetin (preteča panteteina), a pokazao se efikasnim u modelu bolesti kod miša i kod voćne mušice.^[7]^[8]^[9]^[10]

Prognoza

Stope preživljavanja za one kojima je dijagnosticiran tipski PKAN i koji se ne liječe su 11,18 godina sa standardnom devijacijom od 7,8 godina. Izvršena je studija koja je našla dobre ishode kod jednog pacijenta sa kasnim početkom PKAN-a.^[9]

Epidemiologija

Podaci o prevalenciji u vezi s ovim poremećajem ostaju nepotpuni, ali procjenjuje se da će negdje između 1/1.000.000 do 3/1.000.000 osoba biti pogođeno ovim poremećajem (na osnovu uočenih slučajeva u populaciji), ali ovo je samo procijena da je bolest toliko rijetka da je teško statistički i tačno utvrditi.

Reference

^ Harper, Peter S (1996). "Naming of syndromes and unethical activities: the case of Hallervorden and Spatz". The Lancet. 348 (9036): 1224–1225. doi:10.1016/S0140-6736(96)05222-1. ISSN 0140-6736.
^ Bei-sha, Tang; et al. (2005). "Novel compound heterozygous mutations in the PANK2 gene in a Chinese patient with atypical pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Movement Disorders. 20 (7): 819–21. doi:10.1002/mds.20408. PMC 2105744. PMID 15747360.
^ "PANK2_Agarwal".
^ http://www.britannica.com/bps/additionalcontent/18/27764296/Founder-mutation-in-the-PANK-gene-of-Agrawal-children-with-Neurodegeneration-with-Brain-Iron-accumulation-NBIA
^ Hanna, Philip A. "Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration (PKAN)". Medscape. Pristupljeno 6. 3. 2020.
^ "Pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Genetics Home Reference. National Institutes of Health National Library of Medicine. Pristupljeno 6. 3. 2020.
^ Brunetti D, Dusi S, Giordano C, Lamperti C, Morbin M, Fugnanesi V, Marchet S, Fagiolari G, Sibon O, Moggio M, d'Amati G, Tiranti V (2014). "Pantethine treatment is effective in recovering the disease phenotype induced by ketogenic diet in a pantothenate kinase-associated neurodegeneration mouse model". Brain. 137 (Pt 1): 57–68. doi:10.1093/brain/awt325. PMC 3891449. PMID 24316510.
^ Rana A, Seinen E, Siudeja K, Muntendam R, Srinivasan B, van der Want JJ, Hayflick S, Reijngoud DJ, Kayser O, Sibon OC (2010). "Pantethine rescues a Drosophila model for pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (15): 6988–93. Bibcode:2010PNAS..107.6988R. doi:10.1073/pnas.0912105107. PMC 2872433. PMID 20351285.
^ ^a ^b Christou YP, Tanteles GA, Kkolou E, Ormiston A, Konstantopoulos K, Beconi M, Marshall RD, Plotkin H, Kleopa KA (2017). "Open-Label Fosmetpantotenate, a Phosphopantothenate Replacement Therapy in a Single Patient with Atypical PKAN". Case Rep Neurol Med. 2017: 3247034. doi:10.1155/2017/3247034. PMC 5439260. PMID 28567317.
^ Zano SP, Pate C, Frank M, Rock CO, Jackowski S (2015). "Correction of a genetic deficiency in pantothenate kinase 1 using phosphopantothenate replacement therapy". Mol Genet Metab. 116 (4): 281–8. doi:10.1016/j.ymgme.2015.10.011. PMC 4764103. PMID 26549575.

Vanjski linkovi

[Harper1996-1] Harper, Peter S (1996). "Naming of syndromes and unethical activities: the case of Hallervorden and Spatz". The Lancet. 348 (9036): 1224–1225. doi:10.1016/S0140-6736(96)05222-1. ISSN 0140-6736.

[2] Bei-sha, Tang; et al. (2005). "Novel compound heterozygous mutations in the PANK2 gene in a Chinese patient with atypical pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Movement Disorders. 20 (7): 819–21. doi:10.1002/mds.20408. PMC 2105744. PMID 15747360.

[3] "PANK2_Agarwal".

[4] ttp://www.britannica.com/bps/additionalcontent/18/27764296/Founder-mutation-in-the-PANK-gene-of-Agrawal-children-with-Neurodegeneration-with-Brain-Iron-accumulation-NBIA

[HannaMedscapePKAN-5] Hanna, Philip A. "Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration (PKAN)". Medscape. Pristupljeno 6. 3. 2020.

[GHRPKAN-6] "Pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Genetics Home Reference. National Institutes of Health National Library of Medicine. Pristupljeno 6. 3. 2020.

[7] Brunetti D, Dusi S, Giordano C, Lamperti C, Morbin M, Fugnanesi V, Marchet S, Fagiolari G, Sibon O, Moggio M, d'Amati G, Tiranti V (2014). "Pantethine treatment is effective in recovering the disease phenotype induced by ketogenic diet in a pantothenate kinase-associated neurodegeneration mouse model". Brain. 137 (Pt 1): 57–68. doi:10.1093/brain/awt325. PMC 3891449. PMID 24316510.

[8] Rana A, Seinen E, Siudeja K, Muntendam R, Srinivasan B, van der Want JJ, Hayflick S, Reijngoud DJ, Kayser O, Sibon OC (2010). "Pantethine rescues a Drosophila model for pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (15): 6988–93. Bibcode:2010PNAS..107.6988R. doi:10.1073/pnas.0912105107. PMC 2872433. PMID 20351285.

[Christou_YP,_Tanteles_GA,_Kkolou_E,_Ormiston_A,_Konstantopoulos_K,_Beconi_M,_Marshall_RD,_Plotkin_H,_Kleopa_KA_2017_3247034-9] Christou YP, Tanteles GA, Kkolou E, Ormiston A, Konstantopoulos K, Beconi M, Marshall RD, Plotkin H, Kleopa KA (2017). "Open-Label Fosmetpantotenate, a Phosphopantothenate Replacement Therapy in a Single Patient with Atypical PKAN". Case Rep Neurol Med. 2017: 3247034. doi:10.1155/2017/3247034. PMC 5439260. PMID 28567317.

[10] Zano SP, Pate C, Frank M, Rock CO, Jackowski S (2015). "Correction of a genetic deficiency in pantothenate kinase 1 using phosphopantothenate replacement therapy". Mol Genet Metab. 116 (4): 281–8. doi:10.1016/j.ymgme.2015.10.011. PMC 4764103. PMID 26549575.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]