Homogentizat 1,2-dioksigenaza (homogentizat kisela oksidaza, homogentizat-oksidaza, homogentizikaza) je enzim koji katalizira konverzija homogentizata u 4-maleilacetoacetat. Homogentizat 1,2-dioksigenaza ili HGD je uključen u katabolizam aromatskih prstenova, tačnije u razgradnju aminokiselina tirozin i fenilalanin.[1] HGD se pojavljuje u metaboličkom putu razgradnje tirozina i fenilalanina kada se proizvede homogenizat molekula. Homogentizat reaguje sa HGD i proizvodi maleilacetoacetat, koji se dalje koristi u metaboličkom putu. HGD zahtijeva upotrebu Fe2+ i O2, kako bi se pocijepao aromatski prsten homogentizata.[2]
3D prikaz komogentizat-dioksigenaze sa aminokiselinskim ostacima aktivnog mjesta i obojenim atomom gvožđa. Histidin je žućkast, glutamat crven, a gvožđe je plavo.
Aktivno mjesto homogentizat 1,2-dioksigenaze određeno je kristalnom strukturom, koja je riješena radom Titus et al.[1] Kroz kristalnu strukturu je pronađeno da aktivno mjesto sadrži sljedeće ostatke: His292, His335, His365, His371 i Glu341.
Aktivno mjesto HGD sadrži His335, His371, Glu341 i atom Fe2+
Homogentizat se na aktivnom mestu vezuje za Glu341, His335 i His371 preko Fe2+ atoma. His292 se vezuje za hidroksilnu grupu aromatskog prstena. His365 se vezuje za Glu341 putem vodikove veze, kako bi stabilizirao bočne lance aminokiselina.
Homegentizat 1,2 dioksigenaza uključena je u tip metaboličke bolesti, koja se naziva alkaptonurija. Ovaj poremećaj nastaje zbog nesposobnosti da se nosi sa homogentizatom, koji će, kada ga tijelo oksidira, proizvesti spoj poznat kao ohronotski pigment, koji uzrokuje crnu boju i ima nekoliko negativnih efekata.
Ovaj prvi od ovih efekata je da će pacijentov ušni vosak (cerumen) početi da postaje crn ili crven, što zavisi od pacijentove ishrane, jer se krv oksidira i time postaje crna zbog viška ohronotskog pigmenta. Drugi efekat ohronotskog pigmenta je da se može akumulirati u vezivnom tkivu, što dovodi do degenerativnog artritisa, kako osoba stari.[2] Alkaptonurija ima još jedan efekat u tome što može izazvati da urin također pocrni ako se ostavi dovoljno dugo da se oksidira, iako je to često metod za testiranje genetičkog defekta. Metabolička bolest je autosomno recesivna, tako da oba roditelja moraju biti heterozigoti ako dijete ima defekt.
Borowski et al. predlažu mehanizam za HGD u svom članku objavljenom u Journal of the American Chemistry. Oni zasnivaju svoj mehanizam na rezultatima hibridnih DFT proračuna sa B3LYP funkcijama koristeći programe Gaussian03 i Jaguar. Otvaranje aromatskog prstena u homogenom obliku je proces u više koraka. U prva dva koraka Fe2+ koordinira na karbonil i orto-fenol kisik. Atom gvožđa je također koordiniran sa His335, His371 i Glu341. O2 se zatim vezuje za atom gvožđa., [2] nakon čega reaguje sa aromaskim prstenom da bi se formirao perokso-premošteni intermedijar.
U slijedećem koraku, O2 cijepa se, stvaranjem epoksida. Ovaj epoksidni intermedijar omogućava radikalnim reakcijama da se na kraju otvore i oksidiraju šesteročlani prsten.
^ abTitus GP, Mueller HA, Burgner J, Rodríguez De Córdoba S, Peñalva MA, Timm DE (Jul 2000). "Crystal structure of human homogentisate dioxygenase". Nature Structural Biology. 7 (7): 542–6. doi:10.1038/76756. hdl:10261/71724. PMID10876237. S2CID6219553.
^ abcBorowski T, Georgiev V, Siegbahn PE (Dec 2005). "Catalytic reaction mechanism of homogentisate dioxygenase: a hybrid DFT study". Journal of the American Chemical Society. 127 (49): 17303–14. doi:10.1021/ja054433j. PMID16332080.
Koraci mehanizma 1-8
Koraci 9-11
