Fosfoglukomutaza-1

Fosfoglukomutaza-1 je enzim koji je kod čovjeka kodiran genom PGM1. Protein koji kodira ovaj gen je izozim fosfoglukomutaze (PGM) i pripada porodici fosfo heksoznih mutaza. Postoji nekoliko PGM izozima, koji su kodirani različitim genima i kataliziraju prenosom fosfata između 1 i 6 položaja glukoze. U većini tipova ćelija dominira ovaj PZM izozim koji predstavlja oko 90% ukupne PGM aktivnosti. U crvenim krvnim zrncima, PGM2 je glavni izozim. Ovaj gen je visoko polimorfan. Mutacije u ovom genu uzrokuju CDG sindrom tip 1t (CDG1T, ranije poznat kao bolest skladištenja glikogena tip XIV). U ovom genu identificirane su alternativno spojene varijante transkripta koje kodiraju različite izoforme.

Fosfoglukomutaza-1
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 5F9C, 5HSH, 5EPC
Identifikatori
Aliasi	PGM1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 171900 MGI: 97565 HomoloGene: 1979 GeneCards: PGM1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 1 (čovjek) Bend 1p31.3 Početak 63,593,411 bp Kraj 63,660,245 bp
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 4 (miš) Bend 4 C6|4 45.71 cM Početak 99,929,414 bp Kraj 99,987,294 bp
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • intramolecular transferase activity, phosphotransferases • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • isomerase activity • vezivanje iona metala • magnesium ion binding • phosphoglucomutase activity Ćelijska komponenta • citoplazma • citosol • Egzosom • actin cytoskeleton • extracellular region • tertiary granule lumen • ficolin-1-rich granule lumen Biološki proces • Glukoneogeneza • glycogen biosynthetic process • Glikogenoliza • Glikoliza • organic substance metabolic process • galactose catabolic process • glucose metabolic process • neutrophil degranulation • carbohydrate metabolic process Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	5236	72157
Ensembl	ENSG00000079739	ENSMUSG00000025791
UniProt	P36871	Q9D0F9
RefSeq (mRNK)	NM_002633 NM_001172818 NM_001172819	NM_028132
RefSeq (bjelančevina)	NP_001166289 NP_001166290 NP_002624	NP_082408
Lokacija (UCSC)	Chr 1: 63.59 – 63.66 Mb	Chr 4: 99.93 – 99.99 Mb
PubMed pretraga
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Struktura

Gen PGM1 lokaliziran je u prvom hromosomu, čija je specifična regija 1p31. Kompletni gen PGM1 obuhvata preko 65 kb i sadrži 11 egzona, a mjesta dvije mutacije koje čine molekulsku osnovu za uobičajeni polimorfizam proteina PGM1 su u egzonima 4 i 8 i međusobno su udaljena 18 kb. Unutar ove regije postoji mjesto intragena rekombinacija. Postoje dva alternativno spojena prva egzona, od kojih se jedan, egzon 1A, transkribira u široki spektar ćelijskih tipova. Drugi, egzon 1B, transkribira se brzo u mišićnom tkivu. Egzon 1A je transkribiran iz promotora koji ima strukturna obilježja promotora održavanja, ali nalazi se više od 35 kb uzvodno od egzona 2. Eon 1B je 6 kb uzvodno od egzona 2, unutar velikog prvog introna posvuda iispoljavanog transkripta PGM1. Brzomišićni oblik PGM1 karakterizira 18 dodatnih aminokiselinskih ostataka na svom N-kraju. Usporedbe sekvenci pokazuju da su egzoni 1A i 1B strukturno povezani i da su nastali duplikacijom.

PGM1 je monomerni protein sa 562 aminokiselina i četiri strukturna domena, raspoređena u ukupnom obliku srca. Aktivno mjesto nalazi se u velikoj, centralno lociranoj pukotini, formiranoj od više od 80 ostataka. [Može se razdvojiti u četiri visoko konzervirana područja, koja doprinose katalizi i vezanju supstrata. Ta područja su:

• fosfoserinski ostatak koji učestvuje u prenosu fosforila,
• petlja za vezanje metala;
• petlja za vezanje šećera; i
• fosfat–vezno mjesto koje djeluje s fosfatnom grupom supstrata. Rascjep aktivnog mjesta PGM1 oslanja se na sva četiri strukturna domena enzima, zbog svog strukturnog integriteta.

Funkcija

Biohemijski putevi potrebni za upotrebu glukoze kao izvora ugljika i energije visoko su očuvani, od bakterija do ljudi. PGM1 je evolucijski očuvani enzim koji regulira jednu od najvažnijih metaboličkih ugljikohidratnih tačaka prometa u prokariotskim i eukariotskim organizmima, katalizirajući dvosmjernu interkonverziju glukoza 1- fosfata (G-1-P) i glukoza 6-fosfata (G-6-P). U jednom smjeru, G-1-P proizveden iz katabolizma saharoze, pretvara se u G-6-P, prvi međuprodukt u glikolizi. U drugom smjeru, pretvaranjem G-6-P u G-1-P stvara se supstrat za sintezu UDP-glukoze, koja je potrebna za sintezu različitih ćelijskih sastojaka, uključujući ćelijski zid polimere i glikoprotein. PGM1 se široko koristi kao genetički marker za izozimski polimorfizam među ljudima. Poznato je da je PGM posttranslacijski modifikovana citoplazmatskom glikozilacijom koja, čini se, ne regulira svoju enzimsku aktivnost, već je uključena u lokalizaciju proteina. Pokazano je da je glukoza 1,6 bisfosfat (Glc-1,6-P2), snažni regulator metabolizma ugljikohidrata, snažan aktivator PGM-a. PGM1 je također modificiran fosforilacijom na Ser108, kao dio svog katalitskog mehanizma. Pokazalo se da to izvodi Pak1, prethodno identificirana signalizirajuća kinaza.

Klinički značaj

Nedostatak fosfoglukomutaze 1 (PGM1) nasljedni je metabolički poremećaj kod ljudi (CDG sindrom tip 1t, CDG1T). Oboljeli pacijenti pokazuju više fenotipova bolesti, uključujući one kao što su dilatirana kardiomiopatija, netolerancija na vježbanje i hepatopatija, što odražava centralnu ulogu enzima u metabolizmu glukoze. Biohemijski fenotipovi mutanata PGM1 dijele se u dvije skupine: one s ugroženom katalizom i one s mogućim preklopnim nedostacima. U odnosu na rekombinantni enzim divljeg tipa, određeni misens mutanti pokazuju znatno smanjenu ekspresiju topljivog proteina i / ili povećanu agregaciju. Suprotno tome, druge varijante pogrešnog ponašanja dobro se ponašaju u rastvoru, ali pokazuju dramatično smanjenje aktivnosti enzima, s K_cat/K_m, često < 1,5% divljeg tipa. Skromne promjene u konformaciji i fleksibilnosti proteina također su očite u nekim katalitički oštećenim varijantama. U slučaju mutanta G291R, ozbiljno ugrožena aktivnost povezana je s nemogućnošću ključnog aktivnog mjesta serina da bude fosforiliran, što je preduvjet za katalizu. Novi rezultati dopunjuju prethodne studije in vivo, koje sugeriraju da i pogrešno savijanje proteina i katalitsko oštećenje mogu imati ulogu u nedostatku PGM1.

Interakcije

Pokazano je da PGM1 imaju interakcije sa S100 kalcij vežućim proteinom A1 i S100B.

Dopunska literatura

• Dawson SJ, White LA (maj 1992). "Treatment of Haemophilus aphrophilus endocarditis with ciprofloxacin". The Journal of Infection. 24 (3): 317–20. doi:10.1016/S0163-4453(05)80037-4. PMID 1602151.
• Herbich J, Szilvassy J, Schnedl W (1985). "Gene localisation of the PGM1 enzyme system and the Duffy blood groups on chromosome No. 1 by means of a new fragile site at 1p31". Human Genetics. 70 (2): 178–80. doi:10.1007/BF00273078. PMID 3159642.
• Takahashi N, Neel JV (Nov 1993). "Intragenic recombination at the human phosphoglucomutase 1 locus: predictions fulfilled". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (22): 10725–9. doi:10.1073/pnas.90.22.10725. PMC 47850. PMID 7902567.
• March RE, Putt W, Hollyoake M, Ives JH, Lovegrove JU, Hopkinson DA, Edwards YH, Whitehouse DB (Nov 1993). "The classical human phosphoglucomutase (PGM1) isozyme polymorphism is generated by intragenic recombination". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (22): 10730–3. doi:10.1073/pnas.90.22.10730. PMC 47851. PMID 7902568.
• Putt W, Ives JH, Hollyoake M, Hopkinson DA, Whitehouse DB, Edwards YH (Dec 1993). "Phosphoglucomutase 1: a gene with two promoters and a duplicated first exon". The Biochemical Journal. 296. 296 (2): 417–22. doi:10.1042/bj2960417. PMC 1137712. PMID 8257433.
• Edwards YH, Putt W, Fox M, Ives JH (Nov 1995). "A novel human phosphoglucomutase (PGM5) maps to the centromeric region of chromosome 9". Genomics. 30 (2): 350–3. doi:10.1006/geno.1995.9866. PMID 8586438.
• Moiseeva EP, Belkin AM, Spurr NK, Koteliansky VE, Critchley DR (Jan 1996). "A novel dystrophin/utrophin-associated protein is an enzymatically inactive member of the phosphoglucomutase superfamily". European Journal of Biochemistry / FEBS. 235 (1–2): 103–13. doi:10.1111/j.1432-1033.1996.00103.x. PMID 8631316.
• Landar A, Caddell G, Chessher J, Zimmer DB (Sep 1996). "Identification of an S100A1/S100B target protein: phosphoglucomutase". Cell Calcium. 20 (3): 279–85. doi:10.1016/S0143-4160(96)90033-0. PMID 8894274.
• Yip SP, Lovegrove JU, Rana NA, Hopkinson DA, Whitehouse DB (Sep 1999). "Mapping recombination hotspots in human phosphoglucomutase (PGM1)". Human Molecular Genetics. 8 (9): 1699–706. doi:10.1093/hmg/8.9.1699. PMID 10441333.
• Sergeev AS, Agapova RK, Bogadel'nikova IV, Perel'man MI (Jul 2003). "[The use of discrete characters in discriminant analysis for diagnosis of pulmonary tuberculosis and for classification of patients differing in treatment efficiency based on polymorphisms at nine codominant loci-HP, GC, TF, PI, PGM1, GLO1, C3, ACP1 and ESD]". Genetika. 39 (7): 996–1002. PMID 12942785.
• Gururaj A, Barnes CJ, Vadlamudi RK, Kumar R (Oct 2004). "Regulation of phosphoglucomutase 1 phosphorylation and activity by a signaling kinase". Oncogene. 23 (49): 8118–27. doi:10.1038/sj.onc.1207969. PMID 15378030.
• Takahashi K, Inuzuka M, Ingi T (Dec 2004). "Cellular signaling mediated by calphoglin-induced activation of IPP and PGM". Biochemical and Biophysical Research Communications. 325 (1): 203–14. doi:10.1016/j.bbrc.2004.10.021. PMID 15522220.
• Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (Oct 2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514.