Eritropoetin

Eritropoetin ili hematopoetin je glikoproteinski citokin, kojeg pretežno luče bubrezi, u odgovoru na ćelijsku hipoksiju. Stimulira proizvodnju crvenih krvnih ćelija (eritropoeza) u kostnoj stži. Niski nivoi EPO (oko 10 mU/mL) zlučuju se neprestano i dovoljno da nadoknade normalan promet crvenih krvnih zrnaca. Uobičajeni uzroci ćelijske hipoksije koja rezultira povišenim nivoom EPO-a (do 10 000 mU/mL) uključuju neku od anemija i hipoksemiju zbog hronične bolesti pluća.

Eritropoetin
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1BUY, 1CN4, 1EER

Identifikatori
AliasiEPO
Vanjski ID-jeviOMIM: 133170 MGI: 95407 HomoloGene: 624 GeneCards: EPO
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 7 (čovjek)
Hrom.Hromosom 7 (čovjek)[1]
Hromosom 7 (čovjek)
Genomska lokacija za Eritropoetin
Genomska lokacija za Eritropoetin
Bend7q22.1Početak100,720,468 bp[1]
Kraj100,723,700 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 5 (miš)
Hrom.Hromosom 5 (miš)[2]
Hromosom 5 (miš)
Genomska lokacija za Eritropoetin
Genomska lokacija za Eritropoetin
Bend5 G2|5 76.5 cMPočetak137,483,020 bp[2]
Kraj137,533,242 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
PBB GE EPO 217254 s at fs.png

PBB GE EPO 207257 at fs.png
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija hormone activity
protein kinase activator activity
GO:0001948 protein binding
erythropoietin receptor binding
cytokine activity
Ćelijska komponenta extracellular region
cell surface
cell body
Vanćelijsko
Biološki proces erythrocyte maturation
negative regulation of cation channel activity
response to interleukin-1
response to hypoxia
negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to osmotic stress
response to nutrient
response to salt stress
negative regulation of erythrocyte apoptotic process
response to testosterone
regulation of transcription by RNA polymerase II
response to hyperoxia
positive regulation of Ras protein signal transduction
Starenje
negative regulation of apoptotic process
negative regulation of transcription by RNA polymerase II
response to electrical stimulus
Krvotok
response to estrogen
cellular hyperosmotic response
positive regulation of transcription, DNA-templated
response to vitamin A
response to lipopolysaccharide
acute-phase response
peptidyl-serine phosphorylation
response to axon injury
hemoglobin biosynthetic process
positive regulation of neuron differentiation
positive regulation of cell population proliferation
regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia
positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade
positive regulation of neuron projection development
negative regulation of calcium ion transport into cytosol
negative regulation of myeloid cell apoptotic process
activation of protein kinase activity
embryo implantation
signal transduction
positive regulation of activated T cell proliferation
positive regulation of protein kinase activity
negative regulation of neuron death
Apoptoza
response to dexamethasone
Ćelijska proliferacija
erythrocyte differentiation
erythropoietin-mediated signaling pathway
positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein
regulation of signaling receptor activity
positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000799

NM_007942
NM_001312875

RefSeq (bjelančevina)

NP_000790

NP_001299804
NP_031968

Lokacija (UCSC)Chr 7: 100.72 – 100.72 MbChr 5: 137.48 – 137.53 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Eritropoetin proizvodi intersticijski (kancer) fibroblastom u bubrezima, u uskoj vezi sa peritubulskim kapilarima i proksimalnim dijelom savijenog tubula. Također se proizvodi u perisinusoidnim ćelijama u jetri. Proizvodnja u jetri prevladava u fetusnom i perinatalnom periodu; proizvodnja bubrega prevladava u dobi odraslih. Homologan je s trombopoetinom.

Egzogeni eritropoetin, rekombinantni humani eritropoetin (rhEPO), proizvodi se tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijskim kulturama i zajedno se nazivaju sredstvo za stimuliranje eritropoeze (ESA): dva primjera su epoetin alfa i epoetin beta. ESA se koriste u liječenju anemija kod hronične bolesti bubrega, anemije kod mijelodiplazije i kod anemije od karcinomske hemoterapije. Rizici terapije uključuju smrt, infarkt miokarda, moždani udar, vensku tromboemboliju i recidive tumora. Rizik se povećava kada tretman EPO-om povisi nivo hemoglobina preko 11 g/dL do 12 g/dL: ovo treba izbjegavati.

Prema nekim izvještajima, rhEPO je nezakonito korišten kao lijek za poboljšanje učinka.[5] Često se može otkriti u krvi zbog neznatnih razlika u odnosu na endogeni protein; naprimjer, u svojstvima posttraslacijskih proizvoda.

FarmakologijaUredi

EPO je visoko glikoziliran (40% ukupne molekulske težine), s poluživotom u krvi oko 5 sati. Poluvrijeme trajanja EPO-a može varirati između endogenih i različitih rekombinantnih verzija. Dodatna glikozilacija ili druge izmjene EPO rekombinantnom tehnologijom dovele su do povećanja njegove stabilnosti u krvi (zbog čega su potrebne rjeđe injekcije).

FunkcijaUredi

Proizvodnja crvenih krvnih zrnacaUredi

Eritropoetin je esencijalni hormon za proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Bez toga se definitivna eritropoeza ne odvija. U uslovima hipoksičnosti, bubreg proizvodi i luči eritropoetin da bi povećao proizvodnju crvenih krvnih zrnaca ciljanjem CFU-E, pro eritroblasta i bazofilnih podskupova eritroblasta u diferencijaciji. Eritropoetin ima svoj primarni učinak na rodonačelnike i preteče crvenih krvnih zrnaca (koji se kod ljudi nalaze u kostnoj srži) promovirajući njihov opstanak, štiteći ove ćelije od apoptozaapoptoze ili programirane ćelijske smrti.

Eritropoetin je primarni eritropoetski faktor koji surađuje s raznim drugim faktorima rasta (npr. IL-3, IL-6, glukokortikoid i SCF) uključen u razvoj eritroidne loze iz multipotentnih praprekursorskih linija. Jedinice eritroida (BFU-E) koje formiraju rafal započinju ekspresiju eritropoetinskog receptora i osetljive su na eritropoetin. U narednom stadiju, jedinica eritroida koja formira koloniju (CFU-E), ispoljava maksimalnu gustinu receptora eritropoetina i u potpunosti ovisi o eritropoetinu za daljnju diferencijaciju. Prekursori crvenih krvnih zrnaca, proeritroblasti i bazofilni eritroblasti također ispoljavaju receptor za eritropoetin i pod njihovim su utjicajem.

Nehematopoetske ulogeUredi

Saopćeno je da eritropoetin ima niz djelovanja izvan stimulacije eritropoeze, uključujući vazokonstrikcijski-zavisnu hipertenziju, stimulirajući angiogenezu i promovirajući opstanak ćelija, aktiviranjem EPO receptora.To rezultira antiapoptoznim efektima na ishemijska tkiva. Međutim, ovaj je prijedlog kontroverzan s brojnim studijama koje nisu pokazale nikakav učinak.[6] Također je u suprotnosti sa niskim nivoima EPO receptora na tim ćelijama. Klinička ispitivanja na ljudima s ishemijskim srčanim, nervnim i bubrežnim tkivima nisu pokazala iste blagodati kao kod životinja. Uz to su neka istraživanja pokazala njegov neuroprotektivni učinak na dijabetičku neuropatiju. Međutim ti podaci nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, koja su provedena na dubokim peroneusnim, površinskim peroneusnim, tibijskim i surnim nervim.[7]

Mehanizam djelovanjaUredi

Dokazano je da eritropoetin obavlja svoje efekte vezanja za receptor eritropoetina (EpoR).[8][9] EPO se veže za receptor za eritropoetin na površini crvenih krvnih zrnaca i aktivira signalnu kaskadu JAK2. Ovo pokreće puteve STAT5, PIK3 i Ras MAPK. To rezultira diferencijacijom, preživljavanjem i proliferacijom eritroidne ćelije.[10] SOCS1, SOCS3 i CIS su takođe ispoljeni, adjeluju kao negativni regulatori citokinskog signala.[11]

Ekspresija receptora eritropoetina visoke razine lokalizirana je na eritroidnim progenitornim ćelijama. Iako postoje izvještaji da se EPO receptori nalaze u brojnim drugim tkivima i organima, kao što su srce, mišići, bubreg i nervnog tkiva centralnog i perifrenog sistema, ti su rezultati se ne slažu sa nespecifičnostima reagensa poput anti-EpoR antitijela.[12] U kontroliranim eksperimentima, u tim tkivima funkcionalni EPO receptor nije otkriven.[13] U krvotoku, same crvene krvne ćelijee ne eksprimiraju eritropoetinski receptor, pa ne mogu reagirati na EPO. Međutim, zabilježena je indirektna ovisnost dugovječnosti crvenih krvnih zrnaca u krvi o koncentraciji eritropoetina u plazmi, proces nazvan neocitoliza.[14] Pored toga, postoje nepobitni dokazi da je ekspresija EPO receptora povećana kod povrede mozga.[15]

Sinteza i regulacijaUredi

Nivo eritropoetina u krvi je prilično nizak u odsustvu anemije, oko 10 mU/ml. Međutim, u hipoksičnom stresu, proizvodnja EPO može se povećati i do 1000 puta, dostižući 10 000  mU/mL krvi. U odraslih, EPO sintetiziraju uglavnom intersticijske ćelije u peritubulskom kapilarnom koritu bubrežne kore, s tim da se dodatne količine stvaraju u jetri,[16][17][18] and the pericytes in the brain.[19] Vjeruje se da se regulacija oslanja na mehanizam povratnih informacija koji mjeri oksigenaciju krvi i dostupnost gvožđa.[20] Konstitutivno sintetizirani faktori transkripcije za EPO, poznati kao hipoksija-inducibilni faktori, hidroksiliraju se i proteosomno probavljaju u prisustvu kisika i gvožđa. Tokom normoksije GATA2 inhibira promotorsku regiju za EPO. GATA2 nivo pada tokom hipoksije i omogućava promociju proizvodnje.[21]

Medicinska upotrebaUredi

Eritropoetini dostupni za upotrebu kao terapijska sredstva proizvode se tehnikom rekombinantne DNK u ćelijskim kulturama, a uključuju Epogen / Procrit (epoetin alfa) i Aranesp (darbepoetin alfa); koriste se u liječenju anemije koja je posljedica hronične bolesti bubrega,[22] anemije izazvane hemoterapijom kod pacijenata sa rakom, upalna bolest crijeva (Crohnova bolest i ulcerozni kolitis)[23] i mijelodisplazija nakon liječenja raka (hemoterapija i zračenje). Uložak paketa uključuje upakirano upozorenje povećanog rizika od smrti, kao što su infarkt miokarda, moždani udar, venska tromboembolija i recidiv tumora, posebno kada se koristi za povećanje nivoa hemoglobina na više od 11 g/dL do 12 g/dL.[24]

HistorijaUredi

U 1905., Paul Carnot predložio je ideju da hormon regulira proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Nakon provođenja eksperimenata na kunićima koji su podvrgnuti puštanju krvi, Carnot i njegova apsolventica Clotilde-Camille Deflandre [25] pripisao je porast crvenih krvnih zrnaca kod zečeva hemotropnom faktoru zvanom hemopoietin. Eva Bonsdorff i Eeva Jalavisto su hemopoetsku supstancu nazvale 'eritropoetin'. K.R. Reissman i Allan J. Erslev pokazali su da je određena tvar koja cirkulira u krvi sposobna stimulirati proizvodnju crvenih krvnih zrnaca i povećati hematokrit. Ova supstanca je pročišćena i potvrđena kao eritropoetin.[20][26]

Zatim su Goldwasser i Kung pročistili su EPO, 1977.[27] Čisti EPO omogućio je djelomičnu identifikaciju aminokiselinske sekvence i izoliranje gena.[20] Sintetski EPO prvi put je uspješno korišten za korekciju anemije 1987.[28] U 1985., Lin et al izolirali su gen ljudskog eritropoetina iz genomske biblioteke faga i iskoristili ga za proizvodnju EPO.[29] U 1989., Američka uprava za hranu i lijekove odobrila je hormon epogen za upotrebu kod određenih anemija.[30]

Gregg L. Semenza i Peter J. Ratcliffe proučavali su gen EPO i njegovu regulaciju ovisno o kisiku. Zajedno sa Williamom Kaelinom Jr, dobili su 2019. Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za otkriće hipoksijom-inducibilni faktor (HIF), koji regulira gen EPO, kao i kao i drugi geni, a kao odgovor na hipoksiju.[31]

ReferenceUredi

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000130427 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029711 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Momaya A, Fawal M, Estes R (april 2015). "Performance-enhancing substances in sports: a review of the literature". Sports Medicine. 45 (4): 517–31. doi:10.1007/s40279-015-0308-9. PMID 25663250.
  6. ^ Elliott S, Sinclair AM (2012). "The effect of erythropoietin on normal and neoplastic cells". Biologics. 6: 163–89. doi:10.2147/BTT.S32281. PMC 3402043. PMID 22848149.
  7. ^ Hosseini-Zare MS, Dashti-Khavidaki S, Mahdavi-Mazdeh M, Ahmadi F, Akrami S (juli 2012). "Peripheral neuropathy response to erythropoietin in type 2 diabetic patients with mild to moderate renal failure". Clinical Neurology and Neurosurgery. 114 (6): 663–7. doi:10.1016/j.clineuro.2012.01.007. PMID 22296650.
  8. ^ Middleton SA, Barbone FP, Johnson DL, Thurmond RL, You Y, McMahon FJ, Jin R, Livnah O, Tullai J, Farrell FX, Goldsmith MA, Wilson IA, Jolliffe LK (maj 1999). "Shared and unique determinants of the erythropoietin (EPO) receptor are important for binding EPO and EPO mimetic peptide". The Journal of Biological Chemistry. 274 (20): 14163–9. doi:10.1074/jbc.274.20.14163. PMID 10318834.
  9. ^ Livnah O, Johnson DL, Stura EA, Farrell FX, Barbone FP, You Y, Liu KD, Goldsmith MA, He W, Krause CD, Pestka S, Jolliffe LK, Wilson IA (novembar 1998). "An antagonist peptide-EPO receptor complex suggests that receptor dimerization is not sufficient for activation". Nature Structural Biology. 5 (11): 993–1004. doi:10.1038/2965. PMID 9808045.
  10. ^ Thomson, Angus W.; Lotze, Michael T. (22. 4. 2003). The Cytokine Handbook, Two-Volume Set (jezik: engleski). Gulf Professional Publishing. ISBN 9780080518794. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  11. ^ Hodges VM, Rainey S, Lappin TR, Maxwell AP (novembar 2007). "Pathophysiology of anemia and erythrocytosis". Critical Reviews in Oncology/Hematology. 64 (2): 139–58. doi:10.1016/j.critrevonc.2007.06.006. PMID 17656101.
  12. ^ Elliott S, Busse L, Bass MB, Lu H, Sarosi I, Sinclair AM, et al. (mart 2006). "Anti-Epo receptor antibodies do not predict Epo receptor expression". Blood. 107 (5): 1892–5. doi:10.1182/blood-2005-10-4066. PMID 16249375.
  13. ^ Sinclair AM, Coxon A, McCaffery I, Kaufman S, Paweletz K, Liu L, et al. (maj 2010). "Functional erythropoietin receptor is undetectable in endothelial, cardiac, neuronal, and renal cells". Blood. 115 (21): 4264–72. doi:10.1182/blood-2009-10-248666. PMID 20124513.
  14. ^ Risso A, Ciana A, Achilli C, Antonutto G, Minetti G (2014). "Neocytolysis: none, one or many? A reappraisal and future perspectives". Frontiers in Physiology. 5: 54. doi:10.3389/fphys.2014.00054. PMC 3924315. PMID 24592241.
  15. ^ Ott C, Martens H, Hassouna I, Oliveira B, Erck C, Zafeiriou MP, et al. (decembar 2015). "Widespread Expression of Erythropoietin Receptor in Brain and Its Induction by Injury". Molecular Medicine. 21 (1): 803–815. doi:10.2119/molmed.2015.00192. PMC 4818269. PMID 26349059.
  16. ^ Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L (mart 1957). "Role of the kidney in erythropoiesis". Nature. 179 (4560): 633–4. Bibcode:1957Natur.179..633J. doi:10.1038/179633a0. PMID 13418752.
  17. ^ Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (oktobar 1996). "Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys". British Journal of Haematology. 95 (1): 27–32. doi:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID 8857934.
  18. ^ Barrett, Kim E.; Barman, Susan M.; Boitano, Scott; Brooks, Heddwen (ured.). Ganong's review of Medical Physiology (24th izd.). McGraw Hill. str. 709. ISBN 978-1-25-902753-6. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  19. ^ Ji P (novembar 2016). "Pericytes: new EPO-producing cells in the brain". Blood. 128 (21): 2483–2485. doi:10.1182/blood-2016-10-743880. PMID 27884833.
  20. ^ a b c Jelkmann W (mart 2007). "Erythropoietin after a century of research: younger than ever". European Journal of Haematology. 78 (3): 183–205. doi:10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID 17253966.
  21. ^ Jelkmann W (mart 2011). "Regulation of erythropoietin production". The Journal of Physiology. 589 (Pt 6): 1251–8. doi:10.1113/jphysiol.2010.195057. PMC 3082088. PMID 21078592.
  22. ^ "The Story of Erythropoietin". www.hematology.org (jezik: engleski). 16. 2. 2018. Pristupljeno 18. 2. 2019.
  23. ^ Liu S, Ren J, Hong Z, Yan D, Gu G, Han G, Wang G, Ren H, Chen J, Li J (februar 2013). "Efficacy of erythropoietin combined with enteral nutrition for the treatment of anemia in Crohn's disease: a prospective cohort study". Nutrition in Clinical Practice. 28 (1): 120–7. doi:10.1177/0884533612462744. PMID 23064018.
  24. ^ "Safety Labeling Changes: Epogen/Procrit (epoetin alfa) and Aranesp (darbepoetin alfa)". MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. United States Food and Drug Administration. 11. 8. 2011. Arhivirano s originala, 12. 1. 2017. Pristupljeno 7. 9. 2020.
  25. ^ Carnot P, Deflandre C (1906). "Sur l'activite hematopoietique du serum au cours de la regeneration du sang". Compt. Rend. Acad. Sci. 143: 384–386.
  26. ^ Höke, Ahmet (2005). Erythropoietin and the Nervous System. Berlin: Springer. ISBN 978-0-387-30010-8. OCLC 64571745. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)[potrebna stranica]
  27. ^ Miyake T, Kung CK, Goldwasser E (august 1977). "Purification of human erythropoietin". The Journal of Biological Chemistry. 252 (15): 5558–64. PMID 18467.[mrtav link]
  28. ^ Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW (januar 1987). "Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial". The New England Journal of Medicine. 316 (2): 73–8. doi:10.1056/NEJM198701083160203. PMID 3537801.
  29. ^ Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, Chen KK, Fox GM, Martin F, Stabinsky Z (novembar 1985). "Cloning and expression of the human erythropoietin gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (22): 7580–4. Bibcode:1985PNAS...82.7580L. doi:10.1073/pnas.82.22.7580. PMC 391376. PMID 3865178.
  30. ^ "Epogen Prescribing Information" (PDF).
  31. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019". NobelPrize.org. 7. 10. 2019. Pristupljeno 30. 10. 2019.

Dopunska literaturaUredi

  • Takeuchi M, Kobata A (septembar 1991). "Structures and functional roles of the sugar chains of human erythropoietins". Glycobiology. 1 (4): 337–46. doi:10.1093/glycob/1.4.337. PMID 1820196.
  • Semba RD, Juul SE (august 2002). "Erythropoietin in human milk: physiology and role in infant health". Journal of Human Lactation. 18 (3): 252–61. doi:10.1177/089033440201800307. PMID 12192960.
  • Ratcliffe PJ (2002). "From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway". Blood Purification. 20 (5): 445–50. doi:10.1159/000065201. PMID 12207089.
  • Westenfelder C (2002). "Unexpected renal actions of erythropoietin". Experimental Nephrology. 10 (5–6): 294–8. doi:10.1159/000065304. PMID 12381912.
  • Becerra SP, Amaral J (decembar 2002). "Erythropoietin--an endogenous retinal survival factor". The New England Journal of Medicine. 347 (24): 1968–70. doi:10.1056/NEJMcibr022629. PMID 12477950.
  • Genc S, Koroglu TF, Genc K (mart 2004). "Erythropoietin and the nervous system". Brain Research. 1000 (1–2): 19–31. doi:10.1016/j.brainres.2003.12.037. PMID 15053948.
  • Fandrey J (juni 2004). "Oxygen-dependent and tissue-specific regulation of erythropoietin gene expression". American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 286 (6): R977–88. doi:10.1152/ajpregu.00577.2003. PMID 15142852. S2CID 697196.
  • Juul S (mart 2004). "Recombinant erythropoietin as a neuroprotective treatment: in vitro and in vivo models". Clinics in Perinatology. 31 (1): 129–42. doi:10.1016/j.clp.2004.03.004. PMID 15183662.
  • Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (mart 2005). "Brain and cancer: the protective role of erythropoietin". Medicinal Research Reviews. 25 (2): 245–59. doi:10.1002/med.20012. PMID 15389732.
  • Sytkowski AJ (juli 2007). "Does erythropoietin have a dark side? Epo signaling and cancer cells". Science's STKE. 2007 (395): pe38. doi:10.1126/stke.3952007pe38. PMID 17636183.

Vanjski linkoviUredi