Donohueov sindrom
Donohueov sindrom, znan i kao leprehaunizam, izuzetno je rijedak i ozbiljan genetički poremećaj. Leprehaunizam svoje ime izvodi iz obilježja vilenjačkih karakteristika (malog rasta, ispupčenih očiju, debelih usana i prevrnutih nozdrva) koje pokazuju pogođene osobe. Bolest je uzrokovana mutacijom gena INSR, koji sadrži genetičke informacije za stvaranje receptora insulina.[1] Kao rezultat, pogođene osobe imaju ili smanjeni broj receptora za insulin, ili receptore za insulin sa jako oštećenom funkcionalnošću. Nedostatak i oštećenje funkcionalnosti insulinskih receptora dovodi do nemogućnosti regulacije nivoa glukoze u krvi kroz ozbiljnu insulinsku rezistenciju. To će u konačnici dovesti kod pogođenog do razvoja tkiva i organa u cijelom tijelu. Pored fizičkih abnormalnosti, leprehaunizam karakterišu i abnormalnosti endokrinog sistema, koje mogu dovesti do stanja kao što su hiperglikemija (visoki nivoi glukoze u krvi), hipoglikemija (nizak nivo glukoze u krvi), hiperinsulemija (visoka razina insulina u krvi) i povećanje određeni spolni organi poput penisa kod muškaraca i klitorisa kod žena.
| Donohueov sindrom | |
|---|---|
 Trodimenzijska struktura insulinskog receptora | |
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | E34.8 |
| OMIM | 246200 |
| DiseasesDB | 30801 |
Znakovi i simptomi
urediCrte lica indikativne za Donohueov sindrom uključuju izbočene i nisko postavljene uši, raširene nozdrve, neobično velika usta, debele usne i široko razmaknute oči. Fizičke karakteristike uključuju zastoj u rastu (uključujući tokom gestacije), nedostatak potkožnog masnog tkiva, atrofiju mišića, hirzutizam (prekomjerni rast dlaka na tijelu) i displaziju (malformacije noktiju).[2] Pored toga, kod pogođenih osoba prisutno je stanje poznato kao acanthosis nigricans. U acanthosis nigricans dijelovi kože potamne i zadebljaju da bi dobili baršunasti izgled. Karakteristike roda također uključuju uvećan klitoris i dojke, kao i ciste na jajnicima kod pogođenih žena i povećani penis kod pogođenih muškaraca. U Journal of Pediatric Medicine, Donohue i Uchida opisali su pogođene sestre čiji je rast izgleda završio u sedmom mjesecu trudnoće, obje rođene žive, ali su umrle u dobi od prije četiri mjeseca po rođenju.[3] Vrlo rana smrt (ili spontani pobačaj) je norma, iako oboljeli ponekad žive duže od jedne decenije.[3]
Endokrine abnormalnosti kao posljedica neispravnosti receptora insulina uključuju rezistenciju na insulin, hipoglikemiju i hiperglikemiju (ovisno o tome je li pogođeni jeo ili ne) i hiperinsulemiju.
Poznat je i mnogo blaži oblik bolesti, kod kojeg postoji određena rezistencija na insulin, ali normalan rast i raspodjela potkožne masti.[4] Uzrokovana je manje ozbiljnom mutacijom istog gena.
Uzrok
uredi
Donohueov sindrom je autosomni recesivni genetički poremećaj. Mutacije odgovorne za poremećaj nalaze se na kratkom kraku hromosoma 19 (19p13.2), unutar kodirajuće sekvence gena INSR (insulinski receptor), uzrokujući proizvodnju neaktivnih molekula receptora.[5] Postoji nekoliko mutacija koje mogu biti odgovorne za bolest, jer će svaka mutacija koja ozbiljno narušava funkcionalnost insulinskog receptora imati slične efekte. Gen INSR obuhvata više od sto dvadeset hiljada baznih parova, sa 22 egzona, koji kodiraju protein od 1.382 aminokiseline.[6] Neki od introna mogu biti alternativno prerađeni ili ne, ovisno o tipu ćelije.[7]
Poznate mutacije gena koje mogu uzrokovati Donohueov sindrom uključuju nonsens mutaciju, koja je rezultirala ranim prekidom proteina, mutaciju adicije ili delecije koja je rezultirala pomak okvira,[8] a single missense mutation[3] i u gore pomenutom blažem obliku, promjena jednog kodona koja je promijenila izoleucinski u metioninski u receptorskom proteinu.[3] Neke mutacije gena rezultiraju rezistencijom na insulin, dijabetesa bez Donohueovog sindroma.[3]
Budući da su mutacije u genu izuzetno rijetke, većina slučajeva posljedica je srodničkog parenja, naprimjer, između rođaka. Međutim, tačna mutacija ne mora biti ista. Bolest može biti uzrokovana nasljeđivanjem dva različita mutirana alela, po jednog od svakog roditelja; u tom slučaju je pacijent spojeni heterozigot.[9]
Time neće biti pogođena heterozigotna osoba (tj. ona koja je nositelj bolesti, a ima samo jedan normalan alel za insulinski receptor). Dva heterozigotna roditelja, teorijski, imaju 1/4 šanse da dobiju dijete s tom bolešću, a dvije trećine njihove djece koja nisu pogođene biti će nositelji. Međutim, budući da spontani pobačaj često nastaje kada fetus ima bolest, zapravo će udio djece rođene sa Donohueovim sindromom biti manji od 25%.[3]
Moguće je napraviti genetičko testiranje za identifikaciju nositelja, ali s obzirom na to da je to rijetko, to se obično ne radi, osim ako postoji razlog za sumnju da je osoba koja se testira nositelj, naprimjer da ima pogođenog brata ili sestru. Kao što se i očekivalo za genetičku bolest koja može biti uzrokovana mnogim različitim mutacijama, ona nije ograničena na određenu etničku skupinu i nađena je kod ljudi različitih rasa.
Patofiziologija
urediUzrok bolesti je nedostatak potpuno funkcionalnog insulinskog receptora, koji ima dubok učinak tokom fetusnog razvoja i nakon toga. U jednom je slučaju utvrđeno (uzgojem ćelija gušterače) da je receptor koji stvara mutirani alel samo oko 15% efikasan u odnosu na normalni receptor.[3] Beta-ćelije u gušterači, koja proizvode i čuvaju insulin i oslobađaju ga po potrebi, često su vrlo velike ili brojne.[3]
Uloga insulina u tijelu je da olakša ulazak glukoze u ćeliju. Jednom kada se insulin veže za receptore insulina na površini ćelije, receptori će poslati signal koji će na kraju dovesti proteinski transporter glukoze GLUT4 da se veže za ćelijsku membranu. Pored toga, kada se insulin veže za insulinske receptore, on će također pokrenuti nekoliko signalnih kaskada koje će promovirati rast i diferencijaciju ćelija, sintezu proteina, sintezu glukoze i inhibiciju glukoneogeneze putem nekoliko metaboličkih puteva. Zbog toga neispravni receptor insulina ne bi mogao pravilno pokrenuti signalne kaskade za gore spomenute ćelijake procese. Mnogi problemi povezani s Donohueovim sindromom mogu biti posljedica insulinskog receptora koji veže insulinu sličan faktoru rasta, regulirajući rast embriona, pored njegove dobro poznate uloge u regulaciji šećera u krvi.[10]
Dijagnoza
urediPostoji nekoliko načina za dijagnozu Donohuevog sindroma. Zbog prirode poremećaja, Donohueov sindrom može se dijagnosticirati genetički, simptomatski ili oboje. Budući da je Donohueov sindrom genetički poremećaj, za dijagnozu ove bolesti može se izvršiti genetičko testiranje. Ovi genetički testovi uključuju dijagnostičko testiranje, testiranje nositelja, prediktivno i predsimptomatsko testiranje, kao i forenzičko testiranje. Prenatalno, može uraditi se amniocenteza, kako bi se utvrdilo da li će dijete imati Donohueov sindrom.[1] Pored toga, poremećaj se može dijagnosticirati laboratorijskim ispitivanjem za mjerenje nivoa insulina u krvi i oštećenih receptora insulina.
Liječenje
urediIako još nema lijeka za Donohueov sindrom, tretmani za one koji imaju tu bolest posebno su prilagođeni simptomima koji su prisutni kod svakog pogođenog. Često se okupi tim medicinskih stručnjaka kako bi liječio pacijent s ovim stanjem u njihovoj specifičnoj sferi prakse, poput pedijatrije, endokrinologije i dermatologije. Liječenje će se često baviti određenim disfunkcijama kod pacijenta, kao što su oštećenja kože, hormonska neravnoteža i normalno napredovanje dječjeg rasta.
Prognoza
urediPrognoza je prilično teška, uobičajena je rana smrt.[5] Zapravo, većina pacijenata umire u prvoj godini, osim u slučajeevima blažih oblika bolesti, ali poznato je da je malo njih živjelo duže.[3] Varijacije nisu iznenađujuće, s obzirom na raznolikost mutacija koje uzrokuju bolest.
Epidemiologija
urediDonohueov sindrom izuzetno je rijedak poremećaj koji se javlja na jednom od milion rođenih u svijetu. Nekoliko desetina slučajeva prijavljeno je u medicinskoj zajednici, a u prijavljenim slučajevima poremećaja utvrđeno je da žene imaju dvostruko veću vjerovatnoću da imaju taj poremećaj od muškaraca.
Eponim
urediDonohueov sindrom prvi je put identificirao kanadski patolog William L. Donohue (1906–1985) 1948.[11] Naziv lepreunizam uglavnom je napušten zbog toga što su ga neki roditelji pacijenata doživljavali kao uvredljiv.[3]
Buduća istraživanja
urediNacionalni institut za dijabetes i probavne bolesti bubrega u SAD, sponzorirao je kliničku studiju faze 2 u 2001. Godini, koja je ispitivala efikasnost leptina u liječenju ozbiljne insulinske rezistencije. U studiji je dvoje djece s ozbiljnom insulinskom rezistencijom u dobi od 11 do 13 godina sa poznatim poznatim nedostatkom na insulinskom receptoru. Cilj studije bio je vidjeti može li leptin prevladati nedostatke receptora insulina pokretanjem molekula u kaskadi signalizacije insulina.[12] Iako do danas još nisu zabilježeni ishodi, smjer u kojem ide ovo kliničko ispitivanje obećava.
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ a b Reference, Genetics Home. "Donohue syndrome". Genetics Home Reference (jezik: engleski). Pristupljeno 19. 11. 2019.
- ^ "Leprechaunism". NORD (National Organization for Rare Disorders) (jezik: engleski). Pristupljeno 19. 11. 2019.
- ^ a b c d e f g h i j OMIM: Insulin Receptor -147670
- ^ al-Gazali LI, Khalil M, Devadas K (1993). "A syndrome of insulin resistance resembling leprechaunism in five sibs of consanguineous parents". J. Med. Genet. 30 (6): 470–5. doi:10.1136/jmg.30.6.470. PMC 1016418. PMID 8326490.
- ^ a b Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). "Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance". Hum. Mol. Genet. 11 (12): 1465–75. doi:10.1093/hmg/11.12.1465. PMID 12023989.
- ^ NCBI Sequence Viewer v2.0
- ^ Benecke H, Flier JS, Moller DE (1992). "Alternatively spliced variants of the insulin receptor protein. Expression in normal and diabetic human tissues". J. Clin. Invest. 89 (6): 2066–70. doi:10.1172/JCI115819. PMC 295926. PMID 1602013.
- ^ Psiachou H, Mitton S, Alaghband-Zadeh J, Hone J, Taylor SI, Sinclair L (1993). "Leprechaunism and homozygous nonsense mutation in the insulin receptor gene". Lancet. 342 (8876): 924. doi:10.1016/0140-6736(93)91970-W. PMID 8105179. S2CID 8869552.
- ^ Elsas LJ, Endo F, Strumlauf E, Elders J, Priest JH (1985). "Leprechaunism: an inherited defect in a high-affinity insulin receptor". Am. J. Hum. Genet. 37 (1): 73–88. PMC 1684537. PMID 3883764.
- ^ Personal communication with J. Bell, Ph.D.
- ^ Donohue WL; Edwards, HE (1948). "Dysendocrinism". The Journal of Pediatrics. 32 (6): 739–48. doi:10.1016/S0022-3476(48)80231-3. PMID 18866943.
- ^ "Search of: "Leprechaunism" - List Results - ClinicalTrials.gov". www.clinicaltrials.gov (jezik: engleski). Pristupljeno 24. 11. 2019.
Vanjski linkovi
urediŠablon:Fakomatoze i ostale urođene malformacije koje nisu drugdje klasificirane Šablon:Nedostaci receptora na površini ćelije