Miotubulska miopatija
Centrojedarne miopatije (CNM) ili centronukleusne miopatije ili miotubulske miopatije su skupina prirođenih miopatija gdje su jedra ćelija nenormalno smještene u središtu mišićnih ćelija umjesto na njihovom normalnom položaju na periferiji.
| Centrojedarna miopatija (sinonim: CNM) | |
|---|---|
 | |
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | G71.2 |
| ICD-9 | 359.0 |
| OMIM | 160150 OMIM: 310400 OMIM: 255200 |
| DiseasesDB | 31983 |
| eMedicine | neuro/76 |
| MeSH | D020914 |
| GeneReviews | X-Linked Centronuclear Myopathy |
Simptomi CNM uključuju tešku hipotoniju, hipoksiju koja zahtijeva pomoć pri disanju i skafocefaliju. Među centrojedarnim miopatijama, oblik X-vezane miotubulske miopatije obično se javlja pri rođenju, pa se stoga smatra prirođenom miopatijom. Međutim, neke centronukleusne miopatije mogu se javiti kasnije u životu.
Ispoljavanje
urediKao i kod ostalih miopatija, kliničke manifestacije MTM/CNM su ponajviše slabost mišića i pridruženi nedostaci. Kongenitalni oblici često se javljaju kod novorođenčadi s niskim mišićnim tonusom, ozbiljnom slabošću, odloženim razvojnim prekretnicama (posebno grubim motornim miljokazima kao što su kontrola glave, puzanje i hodanje) i plućne komplikacije, vjerovatno zbog slabosti mišića odgovornih za disanje). Dok neki pacijenti sa centronukleusnim miopatijama ostaju ambulantni tokom odraslog života, drugi možda nikada neće puzati ili hodati i možda će im za mobilnost trebati upotreba invalidskih kolica. Postoji značajna varijabilnost u stepenu funkcionalnog oštećenja među različitim centrojedarnim miopatijama. Iako ovo stanje pogađa samo voljne mišiće, nekoliko djece patilo je i od srčanog zastoja, vjerovatno zbog dodatnog stresa na srce.
Ostale uočene osobine su visoko zakrivljeno nepce, dugi prsti, zvonast grudni koš i dugo lice. Miotubulska miopatija utiče samo na mišiće i ne na inteligenciju u bilo kojem obliku.
X-vezana miotubulska miopatija obično je bila fatalno stanje dojenčadi, s očekivanim životnim vijekom kraćim od dvije godine. Čini se da postoji značajna varijabilnost u kliničkoj težini za različite genetičke abnormalnosti kod istog gena MTM1. Dalje, objavljeni slučajevi pokazuju značajne razlike u kliničkoj ozbiljnosti među srodnicima sa istom genetičkom abnormalnošću na genu MTM1. Većina skraćivajućih mutacija MTM1 uzrokuje teški i rani smrtonosni fenotip, dok su neke missens mutacije povezane s blažim oblicima i produženim preživljavanjem (do 54 godine).[1]
Centrojedarne miopatije obično imaju blažu prezentaciju i bolju prognozu. Nedavno je otkriveno mutacija gena za dinamin 2 (DNM2 na hromozomu 19, na mjestu 19p13.2), odgovornom za autosomno dominantnu formu centronukleusne miopatije.[2] Ovo stanje je sada poznato kao dinamin 2 centronukleusna miopatija (skraćeno DNM2-CNM). Istraživanje je pokazalo da pacijenti sa DNM2-CNM imaju sporo progresivnu mišićnu slabost koja obično počinje u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi, u rasponu od 12 do 74 godine.
Genetički faktori
urediGenetički faktori abnormalnosti počivaju na X-vezanom obliku miotubulske miopatije (XLMTM, prvi je put lokalizirane 1990. godine u X hromosomu na lokusu Xq28. .[3] MTM1 kodira protein miotubularin, visoko konzerviranu lipid nufosfatazu koja je uključena u ćelijski transport, promet i signalizaciju. Otprilike 80% muškaraca s miotubulskom miopatijom dijagnosticiranom biopsijom mišića ima mutacije u MTM1, a oko 7% ovih mutacija su delecije.
Centrojedarne miopatije kod kojih genetička abnormalnost NIJE vezana za spol (npr. nije locirana na X-hromosomu) smatraju se autosomnim. Autosomne abnormalnosti mogu biti dominantne ili recesivne i često se nazivaju AD za "autosomno dominantno" ili AR za "autosomno recesivno".
Mnogi istraživači koriste izraz "miotubulska miopatija" (MTM) samo za slučajeve kada genetički test bude pozitivan na abnormalnosti (genske mutacije) gena MTM1 na X hromoomu. Slučajevi s centrojedarnim (jedro u centru) na biopsiji mišića, ali normalnim genetičkim testom za MTM1, nazivali bi se centronukleusnom miopatijom sve dok se ne identifikuje određeni genski lokus da bi se dobila detaljnija potklasifikacija.
Moguće kombinacije nasljeđivanja miotubulne miopatije su sljedeće:
| Nasljeđivanje | OMIM | Gen(i) | Opis |
|---|---|---|---|
| X-vezano recesivno | OMIM: 310400 | MTM1 (X-vezana miotubulska mIopatija) | X-vezana forma M/CNM je najčešće dijagnosticirani tip. Gotovo svi slučajevi X-vezanog MTM javljaju se kod muškaraca. |
| Autosomno recesivno | OMIM: 255200 | BIN1, RYR1, TTN | "Recesivna" abnormalnost uzrokovat će bolest samo ako su obje kopije gena abnormalne. |
| Autosomno dominantno | OMIM: 160150 | DNM2 (MYF6 i MTMR14 manje uobičajeno) | "Dominantna" abnormalnost izvršit će svoj abnormalni utjecaj (npr. uzrokujući bolest ili zdravstveno stanje) bez obzira na to je li druga kopija gena normalna ili ne. Unutar centrojedarnih miopatija, identificiran je autosomno dominantan oblik u genu zvanom dinamin 2 (DNM2) na hromosomu 19, a ovo posebno stanje sada se naziva dinamin 2 centrojedarna miopatija ( DNM2-CNM). |
Sporadični slučajevi su također zabilježeni tamo gdje nema prethodne porodične anamneze (ti su slučajevi vjerojatno posljedica nove mutacije koja nije bila prisutna ni kod jednog roditelja).
Patologija
urediPri pregledu materijala mišićne biopsije, jedarni materijal nalazi se pretežno u središtu mišićnih ćelija i opisuje se kao da ima bilo kakav "miotubulski" ili "centronukleusni" izgled. Što se tiče opisivanja same biopsije mišića, "miotubulni" ili "centronukleusni" su gotovo sinonimi, a oba termina ukazuju na sličan ćelijskii izgled među MTM i CNM. Dakle, patolog i liječenje (ljekar) te izraze koriste gotovo naizmjenično, iako istraživači i kliničari sve više razlikuju te termine.
Općenito, klinička miopatija i biopsija mišića koja pokazuje centrojedarni (jezgro u središtu mišićne ćelije) izgled ukazuju na centronukleusnu miopatiju (CNM). Najčešće dijagnosticirana CNM je miotubulska miopatija (MTM). Međutim, sama analiza biopsije mišića ne može pouzdano razlikovati miotubulsku miopatiju od ostalih oblika centronukleusih miopatija, pa je stoga potrebno genetičko testiranje. Dijagnostičku obradu često koordinira ljekar neurolog. U Sjedinjenim Državama briga se često koordinira putem klinika povezanih sa Udruženjem mišičnih distrofičara.
Dijagnoza
urediElektrodijagnostičko ispitivanje
urediElektrodijagnostičko ispitivanje (koje se naziva i elektrofiziološko) uključuje studije provodljivosti nerva koje uključuje stimuliranje perifernih motornih ili senzornih nerava i bilježenje odgovora i elektromiografijaelektromiografsku iglu, gdje se tanka igla ili elektroda nalik na iglu ubacuje u mišićno tkivo da bi se tražila abnormalna električna aktivnost.
Elektrodijagnostičko ispitivanje može pomoći u razlikovanju miopatija od neuropatija, što može pomoći u određivanju toka dalje obrade. Većina elektrodijagnostičkih abnormalnosti uočenih u miopatijama takođe se vide u neuropatijama (nervni poremećaji). Elektrodijagnostičke abnormalnosti uobičajene za miopatije i neuropatije uključuju: nenormalne spontane aktivnosti (npr. fibrilacije, pozitivni oštri talasi itd.) na iglama EMG i male amplitude motornih odgovora mišićnih ili CMAP akcijskih potencijala tokom studija provodljivosti nerva. Mnoge neuropatije, međutim, uzrokuju abnormalnosti osjetnih živaca, dok miopatije uključuju samo mišiće, s normalnim osjetnim živcima. Najvažniji faktor koji razlikuje miopatiju od neuropatije na EMG iglici je pažljiva analiza veličine, oblika i obrasca regrutovanja motorne jedinice sa akcijskim potencijalom (MUAP).
Postoji značajno preklapanje između elektrodijagnostičkih nalaza različitih tipova miopatije. Dakle, elektrodijagnostičko ispitivanje može pomoći u razlikovanju neuropatije od miopatije, ali nije efikasno u razlikovanju koje je potrebno zaspecifične miopatije, ovdje je potrebna biopsija mišića, a možda i naknadno genetičko testiranje.
Liječenje
urediJoš uvijek ne postoji lijek za miotubulskee ili centronukleusne miopatije. Tretman se često fokusira na pokušaj maksimiziranja funkcijskih sposobnosti i minimiziranje medicinskih komplikacija, te na uključivanje ljekara specijaliziranih za fizikalnu medicinu i rehabilitaciju i fizioterapeuta i radnih terapeuta.
Medicinsko upravljanje obično uključuje napore na sprečavanju plućnih komplikacija, jer plućne infekcije mogu biti fatalne kod pacijenata kojima nedostaje mišićna snaga, potrebna za kašalj da očiste sekrete. Medicinski uređaji za pomoć u kašljanju pomažu pacijentima da održavaju čiste dišne puteve, izbjegavajući začepljenje sluzokože i izbjegavajući potrebu za traheostomijom cijevima.
Nadzor na skoliozi je takođe važan, jer slabost mišića trupa može dovesti do odstupanja u poravnanju kičme, što rezultira kompromisom respiratorne funkcije. Mnogi pacijenti sa urođenim miopatijama mogu na kraju zahtijevati hirurško liječenje skolioze.
Epidemiologija
urediUkupna incidencija miotubulske miopatije je 1 na 50 000 živorođenih muškaraca. Učestalost ostalih centronukleusnih miopatije su izuzetno rijetke, jer postoji samo devetnaest identificiranih porodica sa CNM-om širom svijeta. Sada se simptomi kreću od većine koja treba hodati samo s pomagalima, od štapa do okvira za hodanje, do potpune ovisnosti o pomagalima za fizičku pokretljivost, kao što su invalidska kolica i pomagala za stajanje, ali ova posljednja varijanta je toliko rijetka da su poznata samo dva slučaja u CNM "zajednici".
Otprilike 80% muškaraca s dijagnozom miotubulske miopatije pomoću biopsija mišića imat će mutaciju MTM1, koja se može identificirati analizom genetičke sekvence. Mnogi pacijenti sa miotubulskom miopatijom umiru u djetinjstvu prije nego što dobiju formalnu dijagnozu. Kad je moguće, biopsija mišića i genetičko testiranje i dalje mogu biti korisni, čak i nakon neonatalne smrti, jer dijagnostičke informacije mogu pomoći u planiranju porodice i genetičkom konsultiranju, kao i u preciznoj dijagnozi bilo koje rodbine koja takođe može imati istu genetičku abnormalnost.
Reference
uredi- ^ Laporte J, Biancalana V, Tanner S, Kress W, Schneider V, Wallgren-Pettersson C, Herger F, Buj-Bello A, Blondeau F, Liechti-Gallati S, Mandel J (2000). "MTM1 mutations in X-linked myotubular myopathy". Hum Mutat. 15 (5): 393–409. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(200005)15:5<393::AID-HUMU1>3.0.CO;2-R. PMID 10790201.
- ^ Bitoun M, Maugenre S, Jeannet P, Lacène E, Ferrer X, Laforêt P, Martin J, Laporte J, Lochmüller H, Beggs A, Fardeau M, Eymard B, Romero N, Guicheney P (2005). "Mutations in dynamin 2 cause dominant centronuclear myopathy" (PDF). Nat Genet. 37 (11): 1207–1209. doi:10.1038/ng1657. PMID 16227997.
- ^ Lehesjoki A, Sankila E, Miao J, Somer M, Salonen R, Rapola J, de la Chapelle A (1990). "X linked neonatal myotubular myopathy: one recombination detected with four polymorphic DNA markers from Xq28". J Med Genet. 27 (5): 288–91. doi:10.1136/jmg.27.5.288. PMC 1017077. PMID 1972196.