Bioraspoloživost

Bioraspoloživost (BA ili F) – u farmakologiji – je potkategorija apsorpcije i udio je (%) primijenjenog lijeka koji doseže u sistemsku cirkulaciju.^[1]

Po definiciji, kada se lijek daje intravenski, njegova bioraspoloživost je 100%.^[2]^[3] Međutim, kada se lijek daje putem drugim putevima, a ne intravenski, njegova bioraspoloživost je obično ^TH[›] niža od one intravenske zbog apsorpcije endotela u crijevima i metabolizma prvog prolaska. Stoga je matematička bioraspoloživost jednaka omjeru usporedbe površina ispod krivulje koncentracije lijeka u plazmi u odnosu na vrijeme (AUC) za vanvaskularnu formulaciju i AUC za unutarvaskularnu formulaciju.^[4] AUC is utilized because AUC is proportional to the dose that has entered the systemic circulation.^[5]

Bioraspoloživost lijeka je srednja vrijednost; kako bi se uzela u obzir varijabilnost populacije, opseg devijacije prikazan je kao ±. Da bi se osiguralo da uzimatelju lijeka koji ima slabu apsorpciju dozira se na odgovarajući način, donja vrijednost područja odstupanja koristi se kako bi se prikazala stvarna bioraspoloživost i izračunala doza lijeka potrebna za uzimanje da postigne sistemske koncentracije slične intravenskoj formulaciji. Za doziranje bez poznavanja stope apsorpcije uzimatelja lijeka koristi se donja vrijednost područja odstupanja kako bi se osigurala namjeravana učinkovitost, osim ako je lijek povezan s uskim terapijskim ulazom.

Za dijetetske suplemente, začinsko bilje i druge hranjive sastojke kod kojih je put primjene gotovo uvijek oralni, bioraspoloživost obično označava jednostavno količinu ili dio unesene doze koja se apsorbira.^[6]^[7]^[8]

Definicije

U farmakologiji

U farmakologiji, bioraspoloživost je mjera brzine i mjera do koje lijek dolazi na mjestu djelovanja.^[9] Označava se slovom f (ili, ako je izraženo u procentima, F).

U orehrambenim naukama

U nutricionističkim naukama, koje pokrivaju unos hranjivih sastojaka i onih koji nisu lijekovi, konceptu bioraspoloživosti nedostaju dobro definirani standardi, povezani s farmaceutskom industrijom. Farmakološka definicija se ne može primijeniti na ove supstance jer su upotreba i apsorpcija funkcija nutritivnog statusa i fiziološkog stanja subjekta,^[10] što rezultira još većim razlikama od pojedinca do pojedinca (međuindividualnim varijacijama). Stoga se bioraspoloživost dodataka prehrani može definirati kao udio primijenjene supstance koja se može apsorbirati i biti dostupna za upotrebu ili skladištenje.^[11]

I u farmakologiji i u nutricionističkim naukama bioraspoloživost se mjeri izračunavanjem površinama ispods krive (AUC) vremenskog profila koncentracije lijeka.

U naukama o okolišu ili prirodi

Bioraspoloživost je mjera kojom razne tvari u okolišu mogu ući u žive organizme. Obično je ograničavajući faktor u proizvodnji usjeva (zbog ograničenja topljivosti ili apsorpcije biljnih hranjivih sastojaka u koloide tla) i uklanjanja toksičnih supstanci iz prehrambenog lanca preko mikroorganizama (zbog sorpcije ili razdvajanja inače razgradivih tvari u nepristupačne faze u okruženju). Zanimljiv primjer za poljoprivredu je nedostatak biljnog fosfora izazvan padavinama sa gvožđem i aluminijskim fosfatima pri niskom pH tla i padavinama sa kalcij-fosfatima, pri visokom pH tla.^[12] Otrovni materijali u tlu, kao što je olovo iz boje, mogu postati nedostupni životinjama koje gutaju kontaminirano zemljište isporukom viška fosfornih gnojiva.^[13] Organske zagađivače poput rastvarača ili pesticida^[14] mogu se učiniti nedostupnima mikroorganizmima i tako opstati u okolini kada se adsorbiraju na minerale tla^[15] ili razdvajanje u hidrofobne organske tvari.^[16]

Apsolutna bioraspoloživost

Apsolutna bioraspoloživost je omjer površina ispod krivulja. IV, intravenozno; PO – oralno.
C je koncentracija u plazmi (proizvoljne jedinice).

Apsolutna bioraspoloživost upoređuje bioraspoloživost aktivnog lijeka u sistemskoj cirkulaciji nakon neintravenskog davanja (tj. nakon oralnog, bukalnog, okularnog, nazalnog, rektalnog, transdermalnog, potkožnoog ili podjezičnog uzimanja), sa bioraspoloživošću istog lijeka nakon intravenske primjene. To je frakcija lijeka apsorbirana neintravenskom primjenom u usporedbi s odgovarajućom intravenskom primjenom istog lijeka. Usporedba se mora normalizirati u dozi (npr. uzeti u obzir različite doze ili različite težine ispitanika); shodno tome, apsorbirana količina se korigira dijeljenjem odgovarajuće primijenjene doze.

U farmakologiji, kako bi se utvrdila apsolutna bioraspoloživost lijeka, mora se obaviti farmakokinetička studija kako bi se dobio grafikon "koncentracija lijeka u plazmi u odnosu na vrijeme" za lijek i nakon intravenske (iv) i vanvaskularne (neintravenske, tj. oralne) primjene. Apsolutna bioraspoloživost je dozno korigovano područje pod krivuljom (AUC) neintravenozno podijeljeno sa intravenskim AUC. Formula za izračunavanje apsolutne bioraspoloživosti (F) lijeka koji se daje oralno data je u nastavku (gdje je D primijenjena doza).

F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}

Stoga će lijek koji se daje intravenskim putem imati apsolutnu bioraspoloživost 100% (f= 1), dok lijekovi koji se daju drugim putevima obično imaju apsolutnu bioraspoloživost manju od ove. Ako uporedimo dva različita oblika doziranja koja imaju iste aktivne sastojke i uporedimo dva, bioraspoloživost lijeka naziva se uporedna bioraspoloživost.

Iako je poznavanje stvarnog opsega sistemske apsorpcije (koja se naziva apsolutna bioraspoloživost) očito korisno, u praksi se to ne utvrđuje toliko često koliko se može pomisliti. Razlog tome je što njegova procjena zahtijeva intravensku referencu; to jest, način primjene koji jamči da sav primijenjeni lijek doseže sistemsku cirkulaciju. Takva ispitivanja imaju znatne troškove, od kojih je najmanje važna potreba za provođenjem pretkliničkih testova toksičnosti, kako bi se osigurala odgovarajuća sigurnost, kao i potencijalni problemi zbog ograničenja topljivosti. Ta se ograničenja, međutim, mogu prevladati primjenom vrlo male doze (obično nekoliko mikrograma) izotopski obilježeni lijek istovremeno s terapijskom neizotopski obilježenom oralnom dozom (izotopski obilježena intravenska doza je dovoljno niska da ne poremeti sistemske koncentracije lijeka postignute neobilježenom oralnom dozom). Intravenska i oralna koncentracija se tada mogu dekonvoluirati na osnovu njihove različite izotopske konstitucije, te se na taj način mogu koristiti za određivanje oralne i intravenske farmakokinetike iz iste doze. Ova tehnika uklanja farmakokinetičke probleme s neekvivalentnim klirensom, kao i omogućavanje davanja intravenske doze uz minimum toksikologije i formulacije. Tehnika je prvi put primijenjena pomoću stabilnih izotopa kao što je ¹³C i masene spektrometrije za razlikovanje izotopa po masenoj razlici. U novije vrijeme, lijekovi sa oznakom ¹⁴C daju se intravenozno, a ubrzavajuća masena spektrometrija (AMS) koristi se za mjerenje izotopski obilježenog lijeka, zajedno sa masenom spektrometrijom neobilježenog lijeka.^[17]

Ne postoji regulatorni zahtjev za definiranjem intravenske farmakokinetike ili apsolutne bioraspoloživosti, ali regulatorna tijela ponekad traže informacije o apsolutnoj bioraspoloživosti vanvaskularnog puta u slučajevima kada je bioraspoloživost naizgled niska ili promjenjiva i postoji dokazana povezanost između farmakodinamike i farmakokinetika u terapijskim dozama. U svim takvim slučajevima, za provođenje studije apsolutne bioraspoloživosti potrebno je intravenozno davanje lijeka.^[18]

Intravenska primjena razvojnog lijeka može pružiti dragocjene informacije o osnovnim farmakokinetičkim parametrima: volumen distribucije (V) i klirens (CL).^[18]

Relativna bioraspoloživost i bioekvivalencija

U farmakologiji, relativna bioraspoloživost mjeri bioraspoloživost (procjenjuje se kao AUC) formulacije (A) određenog lijeka u usporedbi s drugom formulacijom (B) istog lijeka, obično utvrđenim standardom, ili primjenom drugačijeg puta. Kada se standard sastoji od intravenozno primijenjenog lijeka, to je poznato kao apsolutna bioraspoloživost.

F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}

Relativna bioraspoloživost jedna je od mjera koja se koristi za procjenu bioekvivalencije (BE) između dva lijeka. Za odobrenje FDA, generički proizvođač mora dokazati da je 90% interval pouzdanosti za odnos srednjih odgovora (obično AUC i maksimalne koncentracije, C_max) svog proizvoda u odnosu na proizvod "lijeka s robnom markom" ^OB[›] nalazi se u granicama od 80% do 125%. Gdje se AUC odnosi na koncentraciju lijeka u krvi tokom vremena t = 0 do t = ∞, C_max odnosi se na maksimalnu koncentraciju lijeka u krvi. Kada je naveden T_max, to se odnosi na vrijeme potrebno da lijek dosegne C_max.

Iako su mehanizmi kojima formulacija utiče na bioraspoloživost i bioekvivalenciju opsežno proučavani na lijekovima, faktori formulacije koji utiču na bioraspoloživost i bioekvivalenciju u prehrambenim suplementima su uglavnom nepoznati.^[19] Kao rezultat toga, u prehrambenim naukama, relativna bioraspoloživost ili bioekvivalencija su najčešća mjera bioraspoloživosti, uspoređujući bioraspoloživost jedne formulacije istog dijetetskog sastojka s drugom.

Faktori koji utiču na bioraspoloživost

Apsolutna bioraspoloživost lijeka, kada se daje vanvaskularnim putem, obično je manja od jedan (tj. F <100%). Razni fiziološki faktori smanjuju dostupnost lijekova prije njihovog ulaska u sistemsku cirkulaciju. Bez obzira uzima li se lijek sa hranom ili bez nje, također će uticati na apsorpciju, drugi lijekovi koji se uzimaju istovremeno mogu promijeniti apsorpciju i metabolizam prvog prolaska, a pokretljivost crijeva mijenja otapanje lijeka i može utjecati na stupanj hemijske razgradnje lijeka crijevnim mikrobima. Utjecat će i stanja bolesti koja djeluju na metabolizam jetre ili gastrointestinalnu funkciju.

Ostali faktori mogu uključivati, ali nisu ograničeni na:

Fizička svojstva lijeka (hidrofobnost, pKa, topivost);
Formulacija lijeka (trenutno oslobađanje, korištene pomoćne supstance, proizvodni metodi, modificirano oslobađanje – odgođeno oslobađanje, produženo oslobađanje, dugotrajno oslobađanje itd.);
Bez obzira da li se formulacija daje u napojenom stanju ili natašte;
Stopa pražnjenja želuca;
Cirkadijske razlike;
Interakcije s drugim lijekovima / hranom:
- Interakcije s drugim lijekovima (npr. antacidom, alkoholom, nikotinom);
- Interakcije s drugom hranom (npr. sok od grejpa, pomelo, sok od brusnice, kupisnjačko povrće;
Transporteri: Supstrat transportera efluks (npr. P-glikoprotein)
Zdravlje gastrointestinalnog trakta;
EnzimskA indukcija / inhibicija drugim lijekovima / hranom:
- indukcija enzima (povećana brzina metabolizma), npr. Fenitoin inducira CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4
- Inhibicija enzima (smanjena brzina metabolizma), npr. sok grejpa inhibira CYP3A → veće koncentracije nifedipina;
Individualne varijacije u metaboličkim razlikama;
- Starost: Općenito, lijekovi se sporije metaboliziraju u populaciji fetusa, novorođenčadi i gerijatrije
- Fenotipske razlike, enterohepatična cirkulacija, prehrana, spol;
Stanje bolesti
- Npr., Hepatična insuficijencija, loša funkcija bubrga.

Svaki od ovih faktora može se razlikovati od pacijenta do pacijenta (međuindividualna varijacija), i zaista kod istog pacijenta tokom vremena (unutarindividualna varijacija). U kliničkom ispitivanju, međuindividualna varijacija je kritično mjerenje koje se koristi za procjenu razlika u bioraspoloživosti od pacijenta do pacijenta kako bi se osiguralo predvidivo doziranje.

Bioraspoloživost lijekova i dodaci ishrani

U poređenju sa lijekovima, postoje značajne razlike u dodacima prehrani koje utiču na procjenu njihove bioraspoloživosti. Te razlike uključuju sljedeće: činjenica da prehrambeni dodaci pružaju blagodati promjenjive i često kvalitativne prirode; mjerenje apsorpcije hranjivih sastojaka nema preciznost; prehrambeni suplementi se konzumiraju za prevenciju i dobrobit; prehrambeni dodaci ne pokazuju karakteristike krivulje doza-odgovor i intervali doziranja prehrambenih dodataka, prema tome, nisu kritični za razliku od terapije lijekovima.^[20]

Također pogledajte

Reference

^ Hebert, Mary F. (2013). "Impact of Pregnancy on Maternal Pharmacokinetics of Medications". Clinical Pharmacology During Pregnancy. Elsevier. str. 17–39. doi:10.1016/b978-0-12-386007-1.00003-9. ISBN 978-0-12-386007-1.
^ Griffin, J. P. (2009). The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6th izd.). Jersey: BMJ Books. ISBN 978-1-4051-8035-1.
^ Flynn, Edward (2007). "Pharmacokinetic Parameters". xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. Elsevier. str. 1–3. doi:10.1016/b978-008055232-3.60034-0. ISBN 978-0-08-055232-3.
^ Davis, Jennifer L. (2018). "Pharmacologic Principles". Equine Internal Medicine. Elsevier. str. 79–137. doi:10.1016/b978-0-323-44329-6.00002-4. ISBN 978-0-323-44329-6.
^ Johanson, G. (2010). "Modeling of Disposition". Comprehensive Toxicology. Elsevier. str. 153–177. doi:10.1016/b978-0-08-046884-6.00108-1. ISBN 978-0-08-046884-6.
^ Heaney, Robert P. (2001). "Factors Influencing the Measurement of Bioavailability, Taking Calcium as a Model". The Journal of Nutrition. 131 (4): 1344S–8S. doi:10.1093/jn/131.4.1344S. PMID 11285351.
^ SANDSTEAD, HAROLD H.; AU, WILLIAM (2007). "Zinc**Dr. Carl-Gustaf Elinder was the author of this chapter in the 2nd edition of the Handbook on Toxicology of Metals; his text provided guidance.". Handbook on the Toxicology of Metals. Elsevier. str. 925–947. doi:10.1016/b978-012369413-3/50102-6. ISBN 978-0-12-369413-3. Bioavailability is the major factor affecting dietary requirements (Sandstrom, 1997). Flesh foods facilitate bioavailability, although indigestible Zn-binding ligands decrease bioavailability (Mills, 1985).
^ Solomons, N.W. (2003). "ZINC | Physiology". Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition. Elsevier. str. 6272–6277. doi:10.1016/b0-12-227055-x/01309-2. ISBN 978-0-12-227055-0. Bioavailability strictly refers to both the uptake and metabolic utilization of a nutrient.
^ Shargel, L.; Yu, A. B. (1999). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics (4th izd.). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-8385-0278-5.^{[potrebna stranica]}
^ Heaney, Robert P. (2001). "Factors Influencing the Measurement of Bioavailability, Taking Calcium as a Model". The Journal of Nutrition. 131 (4 Suppl): 1344–1348S. doi:10.1093/jn/131.4.1344S. PMID 11285351.
^ Srinivasan, V. Srini (2001). "Bioavailability of Nutrients: A Practical Approach to In Vitro Demonstration of the Availability of Nutrients in Multivitamin-Mineral Combination Products". The Journal of Nutrition. 131 (4 Suppl): 1349–1350S. doi:10.1093/jn/131.4.1349S. PMID 11285352.
^ Hinsinger, Philippe (2001). "Bioavailability of soil inorganic P in the rhizosphere as affected by root-induced chemical changes: a review". Plant and Soil. 237 (2): 173–195. doi:10.1023/A:1013351617532.
^ Ma, Qi-Ying; Traina, Samuel J.; Logan, Terry J.; Ryan, James A. (1993). "In situ lead immobilization by apatite". Environmental Science & Technology. 27 (9): 1803–1810. doi:10.1021/es00046a007.
^ Sims, G.K.; Radosevich, M.; He, X.-T.; Traina, S. J. (1991). "The effects of sorption on the bioavailability of pesticides". u Betts, W. B. (ured.). Biodegradation of Natural and Synthetic Materials. London: Springer. str. 119–137.
^ O'Loughlin, Edward J.; Traina, Samuel J.; Sims, Gerald K. (2000). "Effects of sorption on the biodegradation of 2-methylpyridine in aqueous suspensions of reference clay minerals". Environmental Toxicology and Chemistry. 19 (9): 2168–2174. doi:10.1002/etc.5620190904.
^ Sims, Gerald K.; Cupples, Alison M. (1999). "Factors controlling degradation of pesticides in soil". Pesticide Science. 55 (5): 598–601. doi:10.1002/(SICI)1096-9063(199905)55:5<598::AID-PS962>3.0.CO;2-N.
^ Lappin, Graham; Rowland, Malcolm; Garner, R. Colin (2006). "The use of isotopes in the determination of absolute bioavailability of drugs in humans". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2 (3): 419–427. doi:10.1517/17425255.2.3.419. PMID 16863443.
^ ^a ^b Lappin, Graham; Stevens, Lloyd (2008). "Biomedical accelerator mass spectrometry: Recent applications in metabolism and pharmacokinetics". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 4 (8): 1021–1033. doi:10.1517/17425255.4.8.1021. PMID 18680438.
^ Hoag, Stephen W.; Hussain, Ajaz S. (2001). "The Impact of Formulation on Bioavailability: Summary of Workshop Discussion". The Journal of Nutrition. 131 (4 Suppl): 1389–1391S. doi:10.1093/jn/131.4.1389S. PMID 11285360.
^ Kagan, Daniel; Madhavi, Doddabele; Bank, Ginny; Lachlan, Kenneth (2010). "'Universal' and 'Reliable' Bioavailability Claims: Criteria That May Increase Physician Confidence in Nutritional Supplements" (PDF). Natural Medicine Journal. 2 (1): 1–5. Arhivirano s originala (PDF), 13. 3. 2016. Pristupljeno 6. 2. 2013.

Dopunska literatura

Rowland, Malcolm; Tozer, N. (2010). Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications (4 izd.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5009-7.
Welling, Peter G.; Tse, Francis L. S.; Dighe, Shrikant V. (1991). Pharmaceutical Bioequivalence. Drugs and the Pharmaceutical Sciences. 48. New York, NY: Marcel Dekker. ISBN 978-0-8247-8484-3.
Hauschke, Dieter; Steinijans, Volker; Pigeot, Iris (2007). "Metrics to characterize concentration-time profiles in single- and multiple-dose bioequivalence studies". Bioequivalence Studies in Drug Development: Methods and Applications. Statistics in Practice. Chichester, UK: John Wiley and Sons. str. 17–36. ISBN 978-0-470-09475-4. Pristupljeno 21. 4. 2011.
Chow, Shein-Chung; Liu, Jen-pei (15. 10. 2008). Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. Biostatistics Series. 27 (3rd izd.). FL: CRC Press. ISBN 978-1-58488-668-6.

Vanjski linkovi

Routes of Drug Administration
Bioavailability of Drugs Arhivirano 27. 11. 2011. na Wayback Machine

Šablon:Medicinska hemija Šablon:Farmakologija

[Hebert_2013_pp._17–39-1] Hebert, Mary F. (2013). "Impact of Pregnancy on Maternal Pharmacokinetics of Medications". Clinical Pharmacology During Pregnancy. Elsevier. str. 17–39. doi:10.1016/b978-0-12-386007-1.00003-9. ISBN 978-0-12-386007-1.

[2] Griffin, J. P. (2009). The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6th izd.). Jersey: BMJ Books. ISBN 978-1-4051-8035-1.

[Flynn_2007_pp._1–3-3] Flynn, Edward (2007). "Pharmacokinetic Parameters". xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. Elsevier. str. 1–3. doi:10.1016/b978-008055232-3.60034-0. ISBN 978-0-08-055232-3.

[Davis_2018_pp._79–137-4] Davis, Jennifer L. (2018). "Pharmacologic Principles". Equine Internal Medicine. Elsevier. str. 79–137. doi:10.1016/b978-0-323-44329-6.00002-4. ISBN 978-0-323-44329-6.

[Johanson_2010_pp._153–177-5] Johanson, G. (2010). "Modeling of Disposition". Comprehensive Toxicology. Elsevier. str. 153–177. doi:10.1016/b978-0-08-046884-6.00108-1. ISBN 978-0-08-046884-6.

[6] Heaney, Robert P. (2001). "Factors Influencing the Measurement of Bioavailability, Taking Calcium as a Model". The Journal of Nutrition. 131 (4): 1344S–8S. doi:10.1093/jn/131.4.1344S. PMID 11285351.

[SANDSTEAD_AU_2007_pp._925–947-7] SANDSTEAD, HAROLD H.; AU, WILLIAM (2007). "Zinc**Dr. Carl-Gustaf Elinder was the author of this chapter in the 2nd edition of the Handbook on Toxicology of Metals; his text provided guidance.". Handbook on the Toxicology of Metals. Elsevier. str. 925–947. doi:10.1016/b978-012369413-3/50102-6. ISBN 978-0-12-369413-3. Bioavailability is the major factor affecting dietary requirements (Sandstrom, 1997). Flesh foods facilitate bioavailability, although indigestible Zn-binding ligands decrease bioavailability (Mills, 1985).

[Solomons_2003_pp._6272–6277-8] Solomons, N.W. (2003). "ZINC | Physiology". Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition. Elsevier. str. 6272–6277. doi:10.1016/b0-12-227055-x/01309-2. ISBN 978-0-12-227055-0. Bioavailability strictly refers to both the uptake and metabolic utilization of a nutrient.

[9] Shargel, L.; Yu, A. B. (1999). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics (4th izd.). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-8385-0278-5.^{[potrebna stranica]}

[10] Heaney, Robert P. (2001). "Factors Influencing the Measurement of Bioavailability, Taking Calcium as a Model". The Journal of Nutrition. 131 (4 Suppl): 1344–1348S. doi:10.1093/jn/131.4.1344S. PMID 11285351.

[Srinivasan-11] Srinivasan, V. Srini (2001). "Bioavailability of Nutrients: A Practical Approach to In Vitro Demonstration of the Availability of Nutrients in Multivitamin-Mineral Combination Products". The Journal of Nutrition. 131 (4 Suppl): 1349–1350S. doi:10.1093/jn/131.4.1349S. PMID 11285352.

[12] Hinsinger, Philippe (2001). "Bioavailability of soil inorganic P in the rhizosphere as affected by root-induced chemical changes: a review". Plant and Soil. 237 (2): 173–195. doi:10.1023/A:1013351617532.

[13] Ma, Qi-Ying; Traina, Samuel J.; Logan, Terry J.; Ryan, James A. (1993). "In situ lead immobilization by apatite". Environmental Science & Technology. 27 (9): 1803–1810. doi:10.1021/es00046a007.

[14] Sims, G.K.; Radosevich, M.; He, X.-T.; Traina, S. J. (1991). "The effects of sorption on the bioavailability of pesticides". u Betts, W. B. (ured.). Biodegradation of Natural and Synthetic Materials. London: Springer. str. 119–137.

[15] O'Loughlin, Edward J.; Traina, Samuel J.; Sims, Gerald K. (2000). "Effects of sorption on the biodegradation of 2-methylpyridine in aqueous suspensions of reference clay minerals". Environmental Toxicology and Chemistry. 19 (9): 2168–2174. doi:10.1002/etc.5620190904.

[16] Sims, Gerald K.; Cupples, Alison M. (1999). "Factors controlling degradation of pesticides in soil". Pesticide Science. 55 (5): 598–601. doi:10.1002/(SICI)1096-9063(199905)55:5<598::AID-PS962>3.0.CO;2-N.

[17] Lappin, Graham; Rowland, Malcolm; Garner, R. Colin (2006). "The use of isotopes in the determination of absolute bioavailability of drugs in humans". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2 (3): 419–427. doi:10.1517/17425255.2.3.419. PMID 16863443.

[Graham_Lappin_2008-18] Lappin, Graham; Stevens, Lloyd (2008). "Biomedical accelerator mass spectrometry: Recent applications in metabolism and pharmacokinetics". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 4 (8): 1021–1033. doi:10.1517/17425255.4.8.1021. PMID 18680438.

[19] Hoag, Stephen W.; Hussain, Ajaz S. (2001). "The Impact of Formulation on Bioavailability: Summary of Workshop Discussion". The Journal of Nutrition. 131 (4 Suppl): 1389–1391S. doi:10.1093/jn/131.4.1389S. PMID 11285360.

[20] Kagan, Daniel; Madhavi, Doddabele; Bank, Ginny; Lachlan, Kenneth (2010). "'Universal' and 'Reliable' Bioavailability Claims: Criteria That May Increase Physician Confidence in Nutritional Supplements" (PDF). Natural Medicine Journal. 2 (1): 1–5. Arhivirano s originala (PDF), 13. 3. 2016. Pristupljeno 6. 2. 2013.

[1]

[2]

[3]

TH[›]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

OB[›]

[19]

[20]