Wikipedia

Biohemijska kaskada

Biohemijska kaskada, također poznata kao biohemijska signalna kaskada ili signalni put, je niz hemijskih reakcija koje se dešavaju unutar biološke ćelije kada se započnu stimulusom. Ovaj stimulans, poznat kao prvi glasnik, djeluje na receptor koji se prenosi u unutrašnjost ćelije preko drugih glasnika koji pojačavaju signal i prenose ga na efektorske molekule, uzrokujući da ćelija odgovori na početni stimulus.[1] Većina biohemijskih kaskada su serije događaja, u kojima jedan događaj pokreće drugi, na linearan način. U svakom koraku signalne kaskade uključeni su različiti kontrolni faktori koji regulišu ćelijske akcije, kako bi efikasno odgovorile na signale o njihovom promenljivom unutrašnjem i spoljašnjem okruženju.[1]

Primjer bi bio kaskada koagulacije sekundarne homeostaze koja dovodi do stvaranja fibrina, a time i iniciranja koagulacije krvi. Drugi primjer, sonični ježev signalni put, jedan je od ključnih regulatora embrionskog razvoja i prisutan je kod svih Bilateria.[2] Signalni proteini daju ćelijama informacije kako bi se embrion pravilno razvijao. Kada put pokvari, to može rezultirati bolestima kao što je karcinom baznih ćelija.[3] Nedavne studije ukazuju na ulogu ježeve signalizacije u regulaciji matičnih ćelija odraslih uključenih u održavanje i regeneraciju odraslih maramica. Put je također bio uključen u razvoj nekih karcinoma. Brojne farmaceutske kompanije aktivno razvijaju lijekove koji posebno ciljaju signaliziranje ježa u borbi protiv bolesti.

Signalne kaskade

uredi

Ćelije zahtijevaju punu i funkcionalnu ćelijsku mašineriju za život. Kada pripadaju složenim višećelijskim organizmima, moraju međusobno komunicirati i raditi na simbiozi kako bi dali život organizmu. Ova komunikacija između ćelija pokreće međućelijske signalne kaskade, nazvane putevi transdukcija signala, koji regulišu specifične ćelijske funkcije. Svaka transdukcija signala događa se s primarnim vanćelijskim glasnikom koji se vezuje za transmembranski ili jedarni receptor, inicirajući unutarćelijske signale. Formirani kompleks proizvodi ili oslobađa sekundarne glasnike koji integriraju i prilagođavaju signal, pojačavajući ga, aktiviranjem molekulskih ciljeva, koji zauzvrat pokreću efektore koji će dovesti do željenog ćelijskog odgovora.[4]

Transduktori i efektori

uredi

Transdukcija signala se ostvaruje aktivacijom specifičnih receptora i posljedičnom proizvodnjom/isporukom sekundarnih glasnika, kao što su Ca2+ ili cAMP. Ove molekule djeluju kao pretvarači signala, pokrećući unutarćelijske kaskade i zauzvrat pojačavajući početni signal.[4] Identifikovana su dva glavna mehanizma transdukcije signala, preko jedarnih receptora ili preko transmembranskih receptora. U prvom, prvi glasnik prolazi kroz ćelijsku membranu, vezujući i aktivirajući unutarćelijske receptore lokalizovane na jedru ili citosolu, koji zatim deluju kao transkripcijski faktori, regulišući direktno ekspresiju gena. To je moguće zbog lipofilne prirode tih liganada, uglavnom hormona. U transdukciji signala preko transmembranskih receptora, prvi glasnik se vezuje za vanćelijski domen transmembranskog receptora, aktivirajući ga. Ovi receptori mogu imati unutrašnjuu katalitsku aktivnost ili mogu biti povezani sa efektorskim enzimima, ili također mogu biti povezani sa onskim kanalima. Prema tome, postoje četiri glavna tipa transmembranskih receptora: G-protein spregnuti receptori (GPCR), receptori tirozin-kinaze (RTK), receptor serin/treonin kinaze (RSTK) i ionski kanali vođeni ligandom (LGIC).[1][4] Drugi glasnici se mogu podijeliti u tri klase:

  1. Hidrofilni/citosolni – topljivi su u vodi i lokalizirani su u citosolu, uključujući cAMP, cGMP, IP3, Ca2+, cADPR i S1P. Njihove glavne mete su proteinske kinaze kao pto su PKA i PKG, koje su zatim uključene u fosforilacijom posredovane odgovore.[4]
  2. Hidrofobni/povezani sa membranom – nerastvorljivi su u vodi i povezani sa membranom, lokalizovani su u međumembranskim prostorima, gdje se mogu vezati za efektorske proteine povezane sa membranom. Primjeri: PIP3, DAG, fosfatidna kiselina, arahidonska kiselina i keramid. Oni su uključeni u regulaciju kinaza i fosfataza, faktora povezanih s G-proteinom i faktora transkripcije.[4]
  3. Plinviti – može se širiti kroz ćelijsku membranu i citosol, uključujući dušik-oksid i ugljik-monoksid. Oba mogu da aktiviraju cGMP i, osim što su sposobni da posreduju u samostalnim aktivnostima, mogu da rade i u koordinisanom režimu.[4]

Ćelijski odgovor

uredi

Ćelijski odgovor u kaskadama transdukcije signala uključuje promjenu ekspresije efektorskih gena ili aktivaciju/inhibiciju ciljanih proteina. Regulacija aktivnosti proteina uglavnom uključuje događaje fosforilacije/defosforilacije, što dovodi do njegove aktivacije ili inhibicije. To je slučaj sa velikom većinom odgovora kao posljedica vezivanja primarnih glasnika za membranske receptore. Ovaj odgovor je brz, jer uključuje regulaciju molekula koje su već prisutne u ćeliji. S druge strane, indukcija ili represija ekspresije gena zahtijeva vezivanje transkripcijskih faktora za regulatorne sekvence ovih gena. Transkripcijske faktore aktiviraju primarni glasnici, u većini slučajeva, zbog njihove funkcije jedarnih receptora za ove glasnike. Sekundarni glasnici kao DAG ili Ca2+ također mogu indukovati ili potisnuti ekspresiju gena, putem transkripcijskih faktora. Ovaj odgovor je sporiji od prvog jer uključuje više koraka, kao što je transkripcija gena, a zatim i učinak novoformiranih proteina u specifičnoj meti. Cilj bi mogao biti protein ili neki drugi gen.[1][4][5]

Primjeri biohemijskih kaskada

uredi

U biohemiji nekoliko važnih enzimskih kaskada i kaskada transdukcija signala učestvuje u metaboličkim putevima ili signalnim mrežama, u kojima su enzimi obično uključeni da katalizuju reakcije . Naprimjer, put tkivnog faktora u kaskadi koagulacije sekundarna hemostaza je primarni put koji vodi do formiranja fibrina, a time i iniciranja zgrušavanja krvi. Putevi su niz reakcija, u kojima se zimogen (neaktivni prekursor enzima) serinske proteaze i njegovi glikoproteinski kofaktori aktiviraju, kako bi postali aktivne komponente koje zatim katalizuju sljedeću reakciju u kaskadi, što na kraju rezultira umreženim fibrinom.[6]

Drugi primjer, sonični ježev signalni put, jedan je od ključnih regulatora embrionsog razvoja i prisutan je kod svih bilateria.[2] Različiti dijelovi embrija imaju različite koncentracije ježevih signalnih proteina, koji ćelijama daju informacije kako bi se embrij pravilno i pravilno razvio u glavu ili rep. Kada put pokvari, to može dovesti do bolesti kao što je karcinoma baznih ćelija.[3] Nedavne studije ukazuju na ulogu ježeve signalizacije u regulaciji odraslih matičnih ćelija uključenih u održavanje i regeneraciju tkiva odraslih. Put je također bio uključen u razvoj nekih karcinoma. Brojne farmaceutske kompanije aktivno razvijaju lijekove koji posebno ciljaju signalizaciju ježa u borbi protiv bolesti.[7] Većina biohemijskih kaskada su serije događaja, u kojima jedan događaj pokreće drugi, na linearan način.

Biohemijske kaskade uključuju:

Suprotno tome, negativne kaskade uključuju događaje koji su cirkularni, ili mogu uzrokovati ili biti uzrokovani višestrukim događajima.[8] Negativne kaskade uključuju:

Izgradnja puta

uredi

Izgradnju putanje izvele su pojedinačne grupe koje proučavaju mrežu od interesa (npr. put imunske signalizacije), kao i veliki bioinformatički konzorciji (npr. Reactome Project) i komercijalni subjekti (npr. Ingenuity Systems). Izgradnja puta je proces identifikacije i integracije entiteta, interakcija i povezanih napomena i popunjavanja baze znanja. Izgradnja puta može imati ili cilj vođen podacima (DDO) ili cilj vođen znanjem (KDO). Konstrukcija puta vođena podacima koristi se za generiranje informacija o odnosima gena ili proteina identificiranih u specifičnom eksperimentu, kao što je studija mikromreža.[9] Izgradnja puta vođena znanjem podrazumijeva razvoj detaljne baze znanja o putevima za određene domene interesa, kao što je tip ćelije, bolest ili sistem. Proces kuriranja biološkog puta uključuje identifikaciju i strukturiranje sadržaja, ručno i/ili kompjuterski prikupljanje informacija i sastavljanje baze znanja korištenjem odgovarajućih softverskih alata.[10] Shematski prikaz koji ilustruje glavne korake uključene u procese izgradnje zasnovane na podacima i znanju.[9]

Za konstrukciju DDO ili KDO puta, prvi korak je izvlačenje relevantnih informacija iz relevantnih izvora informacija o entitetima i interakcijama. Dobijene informacije se sklapaju pomoću odgovarajućih formata, standarda informacija i alata za izgradnju putanje kako bi se dobio prototip puta. Put je dalje rafiniran kako bi uključio kontekstno specifične napomene kao što su vrsta, tip ćelije/tkiva ili tip bolesti. Put tada mogu verificirati stručnjaci iz domena i ažurirati ga kustosi na osnovu odgovarajućih povratnih informacija.[11] Nedavni pokušaji da se poboljša integracija znanja doveli su do rafiniranih klasifikacija ćelijskih entiteta, kao što je GO, i do sastavljanja strukturiranih repozitorija znanja.[12] Skladišta podataka, koja sadrže informacije u vezi s podacima o sekvenci, metabolizmu, signalizaciji, reakcijama i interakcijama, glavni su izvor informacija za izgradnju puteva.[13] Nekoliko korisnih baza podataka opisano je u sljedećoj tabeli.[9]

Baza podataka Tip nadgledanja GO oznaka (Y/N) Opis
1. Baza podataka interakcija protein-protein
BIND Ručna kuracija N 200.000 dokumentiranih biomolekulskih interakcija i kompleksa
MINT Ručna kuracija N Eksperimentalno provjerene interakcije
HPRD Ručno kuriranje N Elegantna i sveobuhvatna prezentacija interakcija, entiteta i dokaza
MPact Ručna i automatska kuracija N Yeast interactions. A part of MIPS
DIP[trajno mrtav link] Ručna i automatska kuracija Y Eksperimentalno određene interakcije
IntAct Manual Curation Y Baza podataka i sistem analize binarnih i multiproteinskih interakcija
[1] Ručno kustosiranje N PDZ domen koji sadrži proteine
GNPV[trajno mrtav link] Ručno i automatizirano kuriranje Y Na osnovu specifičnih eksperimenata i literature
BioGrid Ručno kustosiranje Y Fizičke i genetićke interakcije
UniHi Ručno i automatizirano kuriranje Y Sveobuhvatne interakcije ljudskih proteina
OPHID Arhivirano 31. 3. 2023. na Wayback Machine Ručno kustosiranje Y Kombinira PPI iz BIND, HPRD i MINT
2. Metabolički put baza podataka
EcoCyc Ručno i automatizirano kuriranje Y Cijeli genom i biohemijska mašinerija E. coli
MetaCyc Manual Curation N Putevi od preko 165 vrsta
HumanCyc Ručno i automatizirano kuriranje N Ljudski metabolički putevi i ljudski genom
BioCyc Ručno i automatizirano kuriranje N Zbirka baza podataka za nekoliko organizama
3. Baza podataka puteva signalizacije
KEGG Ručno kustosiranje Y Sveobuhvatna zbirka puteva kao što su ljudske bolesti, signalizacija, putevi obrade genetičkih informacija. Linkovi na nekoliko korisnih baza podataka
PANTHER Ručno kustosiranje N Zbirka metaboličkih i signalnih puteva izgrađenih pomoću CellDesigner-a. Putevi se mogu preuzeti u SBML formatu
Reaktom Ručno kustosiranje Y Hijerarhijski raspored. Opsežne veze do relevantnih baza podataka kao što su NCBI, ENSEMBL, UNIPROT, HAPMAP, KEGG, CHEBI, PubMed, GO. Prati PSI-MI standar
Biomodeli Ručno kustosiranje Y Stručnjaci iz domenas kurirali su mape biološke povezanosti povezane matematičke modele
STKE Ručno kustosiranje N Repozitorij kanonskih puteva
Ingenuity Systems Ručno kustosiranje Y Komercijalna biološka baza znanja sisara o genima, lijekovima, hemijskim, ćelijskim i bolesnim procesima, te signalnim i metaboličkim putevima
Ljudska signalna mreža Manual Curation Y Ljudska signalna mreža kurirana u literaturi, najveća baza podataka ljudskih signalnih mreža
PID[trajno mrtav link] Ručno kustosiranje Y Kompendij nekoliko visoko strukturiranih, sklopljenih signalnih puteva
BioPP Ručno i automatizirano kuriranje Y Repozitorijum bioloških puteva izgrađen pomoću CellDesignera
Oznake
  • Y – Da,
  • N – Ne;
  • BIND – Mrežna baza podataka o biomolekulskoj interakciji,
  • DIP – Baza podataka interakcijskih proteina,
  • GNPV – Preglednik mrežne platforme genoma,
  • HPRD = referentna baza podataka o ljudskim proteinima,
  • MINT – baza podataka o molekularnoj interakciji, MIPS – Minhenski Informativni centar za proteinske sekvence,
  • UNIHI – Unified Human Interactome Online,
  • OPHID - Predviđena baza podataka o ljudskim interakcijama,
  • EcoCyc – Enciklopedija gena i metabolizma E. Coli, MetaCyc – baza podataka aMetaboličkog puta,
  • KEGG – Kjoto enciklopedija gena i genoma,
  • PANTHER – Analiza proteina kroz evolucionu relaciju Baza podataka Environ Transaction Knowledge,
  • STKE – Signal PANTHER Pathway Interaction Database,
  • BioPP – Biological Pathway Publisher. Sveobuhvatna lista resursa može se naći na http://www.pathguide.org.

Reference

uredi
  1. ^ a b c d Bastien D. Gomperts; Peter E.R. Tatham; Ijsbrand M. Kramer (2004). Signal transduction (Pbk. ed., [Nachdr.]. izd.). Amsterdam [u.a.]: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0122896323.
  2. ^ a b Ingham, P.W.; Nakano, Y.; Seger, C. (2011). "Mechanisms and functions of Hedgehog signalling across the metazoa". Nature Reviews Genetics. 12 (6): 393–406. doi:10.1038/nrg2984. PMID 21502959. S2CID 33769324.
  3. ^ a b Antoniotti, M., Park, F., Policriti, A., Ugel, N., Mishra, B. (2003) Foundations of a query and simulation system for the modeling of biochemical and biological processes. In Pacific Symposium on Biocomputing 2003 (PSB 2003), pp. 116–127.
  4. ^ a b c d e f g Fardilha, Margarida (2012). O eSsencial em… Sinalização Celular. Edições Afrontamento. ISBN 9789723612530.
  5. ^ Jeremy M. Berg; John L. Tymoczko; Lubert Stryer (2007). Biochemistry (6. ed., 3. print. izd.). New York: Freeman. ISBN 978-0716787242.
  6. ^ Mishra, B. (2002) A symbolic approach to modelling cellular behaviour. In Prasanna, V., Sahni, S. and Shukla, U. (eds), High Performance Computing—HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, pp. 725–732.
  7. ^ de Jong, H. (2002) Modeling and simulation of genetic regulatory systems: a literature review. J. Comput. Biol., 9(1), 67–103.
  8. ^ Hinkle JL, Bowman L (2003) Neuroprotection for ischemic stroke. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ^ a b c Viswanathan, G. A.; Seto, J.; Patil, S.; Nudelman, G.; Sealfon, S. C. (2008). "Getting Started in Biological Pathway Construction and Analysis". PLOS Comput Biol. 4 (2): e16. Bibcode:2008PLSCB...4...16V. doi:10.1371/journal.pcbi.0040016. PMC 2323403. PMID 18463709.
  10. ^ Stromback L., Jakoniene V., Tan H., Lambrix P. (2006) Representing, storing and accessing. The MIT Press.
  11. ^ Brazma, A.; Krestyaninova, M.; Sarkans, U. (2006). "Standards for systems biology". Nat Rev Genet. 7 (8): 593–605. doi:10.1038/nrg1922. PMID 16847461. S2CID 35398897.
  12. ^ Baclawski K., Niu T. (2006) Ontologies for bioinformatics. Cambridge (Massachusetts): Boca Raton (Florida): Chapman & Hall/CRC.
  13. ^ Kashtan, N.; Itzkovitz, S.; Milo, R.; Alon, U. (2004). "Efficient sampling algorithm for estimating subgraph concentrations and detecting network motifs". Bioinformatics. 20 (11): 1746–1758. doi:10.1093/bioinformatics/bth163. PMID 15001476.

Vanjski linkovi

uredi

[i]

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Biohemijska_kaskada&oldid=3578741"