Aspartil proteaza
Aspartil proteaze ili aspartat proteaze EC 3.4.23 su katalitski tip proteaznih enzima, koji koriste aktivirane molekule vode vezane za jedan ili više aspartatnih ostataka. Kataliziraju razgradnju peptidnih supstrata. U principu, oni u aktivnom mjestu imaju dva visoko konzervirania aspartata, a optimalno su aktivne u kiselom pH. Gotovo sve poznate aspartil proteaze se inhibiraju pepstatinom.[2][3]
| Eukariotska aspartil proteaza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Strukture prirodne i inhibirane forme ljudskog kaatepsina D[1] | |||||||||
| Identifikatori | |||||||||
| Simbol | Asp | ||||||||
| Pfam | PF00026 | ||||||||
| InterPro | IPR001461 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00128 | ||||||||
| SCOP2 | 1mpp / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| OPM superporodica | 108 | ||||||||
| OPM protein | 1lyb | ||||||||
| |||||||||
Karakterizirane su aspartat endopeptidaze kičmenjačkog, gljivičnog i retrovirusnog porijekla.[4] Opisano je Više današnjih aspartil endopeptidaza asociranih sa procesuirajućim bakterijskim tipom 4 prepilina[5] i arheanskog preflagelina.[6][7]
Eukariotske asparaginske proteaze uključuju pepsine, katepsine i renina e. Oni imaju dvodomensku strukturu, koja proizlazi iz predačke duplikacije. HIV-1 retrovirusna proteaza i retrotranspozonska proteaza (PF00077) su znatno manji, a čini se da mogu biti homologni jednoj domeni eukariotskih aspartil proteaza. Svaka domena doprinosi katalitički Asp ostatak, s proširenom aktivnom pukotinom, lokaliziranom između dva molekulska režnja. Jedan režanj je vjerojatno evoluirao iz drugih duplikacijom gena u dalekoj prošlosti. U današnjem enzimu, iako su trodimenzijske strukture vrlo slične, sekvence aminokiselina su divergentne, osim motiva katalitičkog mjesta, koji je vrlo očuvan. Prisustvo i položaj disulfidnih i drugih mostova su konzervirana obilježja asparaginske peptidaze
Mehanzam katalize
uredi
Aspartil proteaze su visoko specifična porodica proteaza - oni imaju tendenciju da cijepaju dipeptidne veze koje imaju hidrofobni ostatak, kao i beta-metilen grupu. Za razliku od serinske ili cistein proteaze, ove proteaze, tokom aktivnosti, nemaju kovalentnu vezu međuprodukata. Proteoliza se stoga odvija u jednom koraku.
Iako su predložene brojni mehanizam djelovanja aspartil proteaza, najšire je prihvaćen generalni kiselinskobazni mehanizam koji uključuje koordinaciju molekule vode između dva visoko konzervirana aspartatna ostataka. Jedan od aspartata aktivira voda, apstrahovanjem protona, omogućavajući vodi nukleofilni napad na karbonilugljičnu podlogu, raskidajući veze i stvarajući tetraedni oksianion međuprodukta. Njegovo preuređenje dovodi do protonacije cijepanog amida što rezultira u razgradnji peptidnog supstrata u dva peptidna proizvoda.[8][9]
Inhibicija
urediInhiitior aspartanih proteaza je pepstatin.
Klasifikacija
urediPozbato je pet enzimskif superfamilija (klanova) aspatatnih ptoteaza, od kojih svaka ima nezavisnu evoluciju istog aktivnog mjesta i mehamizma katalize.
Svaka superfmilija sadrži nekoliko proteinskih familija sa sličnim sekvencama. Klasifikacijski sistem MEROPS, ove klanove imenuje abecedno:
- Klan AA ( pofodica pepsina)
- Klan AC (naprimjer: porodica signalnih peptidaza II)
- Klan AD (naprimjer: porodica presenilina)
- Klan AE (naprimjer: porodica GPR endopeptidaza)
- Klan AF (naprimjer: porodica omptin a)
Propeptid
uredi| A1-Propeptid | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Kristalna i molekulska struktura ljudskog progastricina na rezoluciji od 1,62 angstrema | |||||||||
| Identifikatori | |||||||||
| Simbol | A1-Propeptid | ||||||||
| Pfam | PF07966 | ||||||||
| InterPro | IPR012848 | ||||||||
| |||||||||
Mnoge eukariotske asparaginske endopeptidaze (porodica A1 MEROPS peptidaza sintetiziraju se signalnim peptidom i propeptidima. U životinja pepsinoliki propeptidi endopeptidaze formiraju posebnu porodicu propeptida, koji sadrže konzervirani motiv od oko 30 dugih ostataka aminokiselina. U pepsinogenu A, prvih 11 ostataka zrele pepsinske sekvence je razmješteno po ostacima propeptide. Propeptid sadrži dva heliksa koji blokiraju pukotinu aktivnog mjesta, posebno konzerviranog Asp11 ostatka, u pepsinu, a vodikove veze u konzerviranom Arg ostatku propeptida. Ova vodikova veza stabilizira konformaciju propeptida i vjerojatno je odgovorna za pokretanje konverzije pepsinogena u pepsin, u kiselim uvjetima.[10][11]
Primjeri
urediČovjek
uredi- BACE1, BACE2
- Katepsin D
- Katepsin E
- Himozin (ili "renin")
- Napsin-A
- Nepentezin
- Pepsin
- Plazmepsin
- Presenilin
- Renin
Ljudski proteini sa ovom domenom
urediBACE1; BACE2; CTSD; CTSE; NAPSA; PGA5; PGC; REN;
Ostali organizmi
uredi- HIV-1 proteaza – glavni cilj lijekova u tretmanu HIV-a:
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ Baldwin E. T., Bhat T. N., Gulnik S-; et al. (juli 1993). "Crystal structures of native and inhibited forms of human cathepsin D: implications for lysosomal targeting and drug design". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (14): 6796–800. doi:10.1073/pnas.90.14.6796. PMC 47019. PMID 8393577.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-3-4.
- ^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-1-8.
- ^ Szecsi PB (1992). "The aspartic proteases". Scand. J. Clin. Lab. In vest. Suppl. 210: 5–22. doi:10.3109/00365519209104650. PMID 1455179.
- ^ Taylor R K, LaPointe CF (2000). "The type 4 prepilin peptidases comprise a novel family of aspartic acid proteases". J. Biol. Chem. 275 (2): 1502–10. doi:10.1074/jbc.275.2.1502. PMID 10625704.
- ^ Jarrell KF, Ng SY, Chaban B (2006). "Archaeal flagella, bacterial flagella and type IV pili: a comparison of genes and posttranslational modifications". J. Mol. Microbiol. Bio technol. 11 (3): 167–91. doi:10.1159/000094053. PMID 16983194.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Jarrell KF, Bardy SL (2003). "Cleavage of preflagellins by an aspartic acid signal peptidase is essential for flagellation in the archaeon Methanococcus voltae". Mol. Microbiol. 50 (4): 1339–1347. doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03758.x. PMID 14622420.
- ^ a b Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (1987). "Binding of a reduced peptide inhibitor to the aspartic proteinase from Rhizopus chinensis: implications for a mechanism of action". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (20): 7009–13. doi:10.1073/pnas.84.20.7009. PMC 299218. PMID 3313384.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Brik A, Wong CH (2003). "HIV-1 protease: mechanism and drug discovery". Org. Biomol. Chem. 1 (1): 5–14. doi:10.1039/b208248a. PMID 12929379.
- ^ Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (maj 1992). "The high-resolution crystal structure of porcine pepsinogen". Proteins. 13 (1): 1–25. doi:10.1002/prot.340130102. PMID 1594574.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (juni 1991). "Refined structure of porcine pepsinogen at 1.8 A resolution". J. Mol. Biol. 219 (4): 671–92. doi:10.1016/0022-2836(91)90664-R. PMID 2056534.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
Vanjski linkovi
uredi- MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: http://merops.sanger.ac.uk/cgi-bin/family_index?type=P#A Arhivirano 4. 4. 2017. na Wayback Machine Aspartic Peptidases
- Aspartic Endopeptidases na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- MEROPS family A1 Arhivirano 23. 12. 2012. na: Archive.today
