Alternativna elongacija telomera

Alternativno produženje telomera (takođe poznato kao ALT) je mehanizam nezavisan od telomeraze kojim ćelije raka izbegavaju degradaciju telomera.

Pozadina

Na svakom kraju hromosoma većine eukariotskih ćelija nalazi se telomera: region repetitivnih nukleotidnih sekvenci koji štiti kraj hromosoma od propadanja ili fuzije sa susjednim hromosomima. Pri svakoj diobi ćelije, telomere se skraćuju, što na kraju sprečava dalju ćelijsku diobu. Somatske ćelije zdravih odraslih osoba kod sisara nemaju aktivne enzime telomeraza, tako da ćelije raka prestaju da se razmnožavaju osim ako nemaju mutaciju koja obnavlja telomere. Često je to zbog reaktivacije enzima telomeraze, ali se javljaju i alternativni mehanizmi.

Rekombinacijski posredovani mehanizam sinteze telomera

Mehanizmi alternativnog produženja telomera zasnovan na rekombinaciji.
(a) Shema konzervativne replikacije DNK sintezom telomera izazvanom prekidom.
(b) Četiri potencijalna izvora sekvence DNK/telomera koja se može kopirati tokom nove sinteze telomera pomoću ALT-a

Glavni alternativni mehanizam produžavanja telomera je tip homologne rekombinacije koja se zove sinteza telomera izazvana prekidom (ili BITS). Normalno, homologna rekombinacija omogućava da se polomljeni lanci DNK poprave oblogom sa odgovarajućom sekvencom neoštećene DNK, ali u BITS-u, ovaj mehanizam se koristi za proširenje telomera. Budući da se telomere po prirodi ponavljaju, podudarne sekvence su široko dostupne.

U predloženim modelima za funkcioniranje BITS-a, proces počinje resekcijom oštećenog kraja telomera: jedan od lanaca se odsiječe kako bi se dobio jedan lanac DNK (lanac bogat guaninom) koji se može vezati u odgovarajući (homologni) šablon, formirajući takozvanu petlju pomicanja (D-petlja) (slika 1a). > U ALT, postoje dokazi da se ovaj šablon sastoji od: (i) centromere proksimalne sekvence istog hromosoma (T-petlja), (ii) kružnih vanhromosomskih telomernih sekvenci (C-krugovi) , (iii) homologni hromosomi, ili (iv) ostali hromosomi (slika 1b). ALT može nastati kombinacijom nekih ili svih ovih šablona. Važno je da zbog toga što se telomere vrlo često ponavljaju, invazija između ili unutar telomera nije ograničena zahtjevom za proširenom homologijom u homolognoj rekombinaciji. Nakon formiranja D-petlje, DNK-polimeraza δ proteže invaziju kraj G-lanca, kopirajući materijal izvan prvobitne tačke prekida, što dovodi do iniciranja zaostale sinteze lanca C-lanca, također pomoću DNK polimeraze δ.

Druga karakteristika ALT-a je proizvodnja nekonzervativnog DNK proizvoda na telomeri. Na kraju reakcije kopiranja, oba lanca sadrže potpuno novu DNK. Ovo se razlikuje od normalnoe polukonzervativne replikacije DNK, gdje se jedan lanac novo sintetizira, a drugi dolazi iz originalnog šablona. Na ovaj način, ALT omogućava da se čitave telomerne sekvence kopiraju sa jednog hromosoma na drugi, bez uticaja na dužinu ili integritet kopirane sekvence. Nedavni rad sugerira da se kopiranje ALT DNK (BITS) odvija putem modela migracije D-petlje, koji je podržan promatranjem nekonzervativnih umjesto polukonzervativnih proizvoda replikacije izazvane prekidom na ALT telomerama i produkti u obliku D-petlje uočeni u dvodimenzijskoj gel elektroforezi na mjestima koja su podvrgnuta BIR.