Adaptivni odgovor
Adaptivni odgovor ili adaptacijski odgovor je oblik direktnog popravka DNK u E. coli koja štiti DNK od oštećenja od strane vanjskih agenasa ili od grešaka tokom replikacije.[1] Pokreće se protiv alkilacija, posebno metilacija, guaninskih ili timinskih nukleotida ili fosfatnih grupa na šećernofosfatnoj okosnici DNK. Pod kontinuiranom izloženošću tretmanu niskog nivoa sa alkilirajućih mutagena, E. coli može se prilagoditi prisutnosti mutagena, čineći naknadni tretman visokim dozama istog agensa manje efikasnim.[2]
Ovaj mehanizam ima četiri srodna gena, poznata i kao SOS geni: ada, alkA, alkB i aidB , od kojih svaki radi u specifičnim ostacima, a sve je regulisano ada proteinom.
Adaptivni odgovor posreduje ada protein (dio ada regulona), koji kovalentno prenosi alkil grupe sa oštećene DNK na jedan od njena dva aktivna metilna akceptora: cisteinski ostaci: Cys69 i Cys321.[2] Ada protein može popraviti oštećenje, prijenosom metil grupa sa O6-metilguanina ili O4-metiltimina na Cys321 kao i od metilfosfotriestara do ostatka Cys69 putem ireverzibilnog procesa.[2] Također može pretvoriti protein iz slabog u jaki aktivator transkripcije,[3] povećanjem aktivnosti popravke alkilacije.[2]
Funkcija
urediUticaj okoline ima ključnu ulogu u razvojnoj plastičnosti genotipova, zbog uvođenja agenasa koji oštećuju DNK. Ovaj fenomen i odbrambeni mehanizam koji je evoluirao da zaštiti genotip organizma od oštećenja i spriječi više fenotipova, poznat je kao adaptivni odgovor.[4] Budući da je adaptivni odgovor u stanju spriječiti mogućnost različitih fenotipova, dakle, omogućava organizmima da minimiziraju efekte stresa koje doživljavaju od različitih stresora i na kraju razviju otpornost na stresore.[4] Efekti različitih hemijskih, bioloških i fizičkih genotoksičnih agenasa koji oštećuju genotip ugrožavaju genotipski integritet svih organizama; međutim, mnogi evolucijski odbrambeni mehanizmi su se razvili tako da stresori stimuliraju adaptivni odgovor kako bi se stres smanjio na razumniji i podnošljiviji nivo i smanjila genetička oštećenja.[5]
Mnogi od ovih odbrambenih mehanizama doprinijeli su nespecifičnom adaptivnom odgovoru tako što su "kondicionirali" pogođene organizme malim količinama određenih stresora, kako bi se stimulirale promjene stanične konformacije i povećala otpornost kada je organizam izložen višim koncentracijama tog stresora. Naprimjer, razlaganje vode proizvodi visoko reaktivne hidroksilne slobodne radikale koji mogu oštetiti DNK, stimulirajući mehanizme popravka DNK.[4] Ova regulacija DNK uključena je u adaptivni odgovor jer se organizam uslovljen da se zaštiti od ovih stresora. Reaktivne vrste kisika (ROS) su veoma štetne za DNK i veoma su povezane sa adaptivnim odgovorom. Kada slobodni radikali napadaju važne biomolekule koje čine organizme, štetni molekulski intermedijari reaguju sa i oštećuju DNK što dovodi do oštećenja baze ili prekida u lancu dsDNK. Adaptivni odgovor pomaže u sprečavanju oštećenja i održavanju integriteta genoma.
SOS geni
urediIdentificirana su četiri SOS gena koji doprinose adaptivnom odgovoru protiv metilirajućih agenasa: ada, alkA, alkB i aidB. ada i alkB su transkribovani sa jednog promotora. Međutim, oni čine operon.[2] SOS geni dijele zajednički regulatorni mehanizam i predstavljaju opću odbranu od oštećenja DNK. Ćelije koje imaju nedostatak jednog ili više SOS gena imaju tendenciju da imaju sporiji odgovor, što dovodi do većeg oštećenja DNK zbog ultraljubičastog zračenja i drugih agenasa.[2]
Ada
urediAda gen ima regulatorne i popravne aktivnosti, oba su jako blizu jedna drugom. Da bi došlo do regulacije, mora se aktivirati ada protein, što je posljedica aktivnosti popravka DNK.[1]
alkA
urediAlkA genski proizvod je glikozilaza koja može popraviti različite lezije, uklanjajući bazu iz šećernofosfatne okosnice, stvarajući abazno mjesto.
aidB
urediAidB proizvod je protein koji sadrži flavinski protein.[6]
alkB
uredialkB je gvožđe-ovisna oksidoreduktaza,[7] a povezan je sa popravkom DNK, jer je ovaj gen u stanju da popravi lezije u DNK faga prije infekcija. Također je pokazano da je alkB neophodan za reaktivaciju jednolančanog faga tretiranog MMS-om (sredstvo za metiliranje metil metansulfonata), a budući da nema lezija koje treba ukloniti, sugerirano je da je alkBB uključen u replikaciju oštećene šablonske DNK. Također, činjenica da alkB može dati otpornost na metilirajuće sredstvo sugerira da funkcionira sam.[1]
Mehanizam
urediIako se malo zna o mehanizmu adaptivnog odgovora, vjeruje se da su uključene promjene u transkripciji gena i aktivacija ćelijske odbrane. Nedavno je sugerirano da specifični mehanistički putevi adaptivnog odgovora mogu aktivirati važan proteinski supresor tumora p53. Ključni eksperiment koji otkriva osnovne mehanizme je onaj koji uključuje tretman inhibitorima sinteze proteina na ćelije rodova Oedogonium, Chlamydomonas i Closterium.[4] Ovaj eksperiment je rezultirao sintezom proteina koji se vezuju za DNK u ćelijama koje su kondicionirane stresorom. Nadalje, obrnuti adaptivni odgovor sugerira da visoka kondicionirajuća doza praćena drugom niskom dozom proizvodi otprilike istu veličinu odgovora. Ovo bi moglo sugerirati da mehanizmi funkcioniraju modulacijom ćelijskog odgovora, a ne prevencijom, na nadolazeću štetu. Adaptivni odgovor nije trenutan i potrebno je nekoliko sati da se razvije, međutim nakon razvoja može trajati mjesecima s obzirom da je izloženost stresoru ograničena i neće preplaviti ćeliju. Ovo je poznato kao ovisno o dozi i vremenu s maksimalnim odgovorom koji se javlja četiri sata nakon početne kondicione doze od 100 cGy (centigiranja) radijacijskog stresora.[4]
Reference
uredi- ^ a b c Landini, P, Volkert MR. (2000) Regulatory Responses of the Adaptive Response to Alkylation Damage: a Simple Regulon with Complex Regulatory Features J. Bacteriol. 182(23): 6543–6549.
- ^ a b c d e f Volkert MR. (1988). Adaptive response of Escherichia coli to alkylation damage. Environ Mol Mutagen 11(2):241-55.
- ^ Sedgwick, B., Robins, P., Totty, Nick., Lindahl, Tomas.Functional Domains and Methyl Acceptor Sites of the Escherichia coli Ada Protein*. v. 263. n 9. p 4430-4433, 1998.
- ^ a b c d e Dimova EG, Bryant PE, Chankova SG (2008). "Adaptive response: some underlying mechanisms and open questions". Genetics and Molecular Biology (jezik: engleski). 31 (2): 396–408. doi:10.1590/S1415-47572008000300002.
- ^ Calabrese EJ, Bachmann KA, Bailer AJ, Bolger PM, Borak J, Cai L, et al. (juli 2007). "Biological stress response terminology: Integrating the concepts of adaptive response and preconditioning stress within a hormetic dose-response framework". Toxicology and Applied Pharmacology. 222 (1): 122–8. doi:10.1016/j.taap.2007.02.015. PMID 17459441. S2CID 1947211.
- ^ Rohankhedkar MS, Mulrooney SB, Wedemeyer WJ, Hausinger RP. (2006). The AidB component of the Escherichia coli adaptive response to alkylating agents is a flavin-containing, DNA-binding protein. J Bacteriol 188(1):223-30.
- ^ Yu B, Edstrom WC, Benach J, Hamuro Y, Weber PC, Gibney BR, Hunt JF. (2006). Crystal structures of catalytic complexes of the oxidative DNA/RNA repair enzyme AlkB. Nature 439(7078):879-84.