Wikipedia

Unutrašnje poremećeni protein

Unutrašnje poremećeni protein ili (po tuđici) intrinzično poremećeni protein (IDP), preciznije unutarmolekulski poremećeni protein je protein kojem nedostaje fiksna ili uređena trodimenzijska struktura.[2][3][4] Tipski se javlja u odsustvu njegovih makromolekulskih partnera u interakciji, kao što su drugi proteini ili RNK. IDP se kreću od potpuno nestrukturiranih do djelimično strukturiranih i uključuju nasumični zavoj, globulaste agregate ili fleksibilne linkere u velikim proteinima s više domena. Ponekad se smatraju zasebnom klasom proteina, zajedno sa globulastim, vlaknastim i membranskim proteinima.[5]

Konformacijska fleksibilnost u SUMO-1 proteina (PDB:1a5r). Centralni dio pokazuje relativno uređenu strukturu. Suprotno tome, N – i C-terminalne regije (lijevo i desno) pokazuju 'unutrašnji poremećaj', iako kratka spiralna regija opstaje u N-terminalnom repu. Modificirano je deset alternativnih NMR modela. Elementi sekundarne strukture: α-heliks (crveno), β-lanci (plave strelice).[1]

Otkriće IDP-a opovrglo je ideju da trodimenzijske strukture proteina moraju biti fiksirane da bi ostvarile svoje biološke funkcije. Dogma o krutoj proteinskoj strukturi napuštena je zbog sve više dokaza da je za proteinske mehanizme neophodna dinamika. Uprkos nedostatku stabilne strukture, IRL su veoma velika i funkcionalno važna klasa proteina. Mnogi IRL mogu usvojiti fiksnu trodimenzijsku strukturu nakon vezivanja za druge makromolekule. Sve u svemu, IDP se razlikuju od strukturiranih proteina na mnogo načina i imaju tendenciju da imaju karakterističnu funkciju, strukturu, sekvencu, interakcije, evoluciju i regulaciju.[6]

Strukturni aspekti

uredi

Unutrašnje poremećeni proteini prilagođavaju mnoge različite strukture in vivo prema uslovima ćelije, stvarajući strukturni ili konformacijski sklop .[7][8]

Stoga su njihove strukture snažno funkcionalno povezane. Međutim, samo nekoliko proteina je potpuno poremećeno u svom prirodnom stanju. Poremećaj se uglavnom nalazi u intrinzično poremećenim regijama (IDR) unutar inače dobro strukturiranog proteina. Termin intrinzično poremećeni protein (IDP) stoga uključuje proteine koji sadrže IDR kao i potpuno poremećene proteine.

Postojanje i vrsta proteinskog poremećaja je kodirana u njegovoj aminokiselinskoj sekvenci.[2] Općenito, karakterizira ih nizak sadržaj glomaznih hidrofobnih aminokiselina i visok udio polarnih i nabijenih aminokiselina, koje se obično nazivaju niskohidrofobne.[7] Ovo svojstvo dovodi do dobrih interakcija s vodom. Nadalje, visoki neto naboji promovišu poremećaj zbog elektrostatičke odbijanja koja je rezultat jednako nabijenih ostataka.[8] Tako poremećene sekvence ne mogu dovoljno zatrpati hidrofobno jezgro da bi se sklopile u stabilne globulaste proteine. U nekim slučajevima, hidrofobni klasteri u neuređenim sekvencama daju tragove za identifikaciju regiona koji prolaze kroz spregnuto savijanje i vezivanje (pogledajte biološke uloge).

Mnogi neuređeni proteini otkrivaju regije bez ikakve pravilne sekundarne strukture. Ove regije se mogu nazvati fleksibilnim, u poređenju sa strukturiranim petljama. Dok su potonji kruti i sadrže samo jedan skup Ramachandranovih uglova, IDP-ovi uključuju više skupova uglova.[8] Termin fleksibilnost se također koristi za dobro strukturirane proteine, ali opisuje drugačiji fenomen u kontekstu poremećenih proteina. Fleksibilnost u strukturiranim proteinima je vezana za stanje ravnoteže, dok kod IDP nije tako.[8]

Mnogi poremećeni proteini takođe otkrivaju niskosložene sekvence, tj. sekvence sa prevelikom zastupljenošću nekoliko ostataka. Dok su sekvence niske složenosti jak pokazatelj poremećaja, obrnuto nije nužno tačno, odnosno nemaju svi poremećeni proteini sekvence niske složenosti. Neuređeni proteini imaju nizak sadržaj predviđene sekundarne strukture.

Biološke uloge

uredi

Visoko dinamički poremećeni regioni proteina povezani su sa funkcionalno važnim fenomenima kao što su alosterna regulacija i enzimska kataliza.[9][10] Mnogi poremećeni proteini imaju afinitet vezivanja sa svojim receptorima regulisan posttranslacionom modifikacijom; stoga je predloženo da fleksibilnost poremećenih proteina olakšava različite konformacijske zahtjeve za vezivanje modifikujućih enzima kao i njihovih receptora..[11] Un utarmolekulski poremećaj je posebno obogaćen proteinima koji su uključeni u ćelijsku signalizaciju, transkripciju i funkcije remodeliranja hromatina.[12][13] Geni koji su nedavno nastali de novo imaju tendenciju da imaju veći poremećaj.[14][15]

Poremećaji i bolesti

uredi

Intrinzično nestrukturirani proteini uključeni su u brojne bolesti.[16] Agregacija pogrešno savijenih proteina je uzrok mnogih sinukleinopatija i toksičnosti jer ti proteini počinju da se nasumično vezuju jedni za druge i mogu dovesti do kancera ili kardiovaskularnih bolesti. Na taj način, pogrešno savijanje može se dogoditi spontano jer se milioni kopija proteina prave tokom života organizma. Smatra se da je odgovorna agregacija ujnutarmolekulski nestrukturiranog proteina α-sinukleina. Strukturna fleksibilnost ovog proteina zajedno sa njegovom osjetljivošću na modifikacije u ćeliji dovodi do pogrešnog savijanja i agregacije. Genetika, oksidativni i nitrativni stres, kao i oštećenje mitohondrija utiču na strukturnu fleksibilnost nestrukturiranog proteina α-sinukleina i povezane mehanizme bolesti.[17] Mnogi ključni tumorski supresori imaju velike intrinzično nestrukturirane regije, na primjer p53 i BRCA1. Ovi regioni proteina su odgovorni za posredovanje mnogih njihovih interakcija. Uzimajući prirodne odbrambene mehanizme ćelije kao uzor, mogu se razviti lijekovi koji pokušavaju blokirati mjesto štetnih supstrata i inhibirati ih, i na taj način suzbijati bolest.[18]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Majorek K, Kozlowski L, Jakalski M, Bujnicki JM (18. 12. 2008). "Chapter 2: First Steps of Protein Structure Prediction" (PDF). u Bujnicki J (ured.). Prediction of Protein Structures, Functions, and Interactions. John Wiley & Sons, Ltd. str. 39–62. doi:10.1002/9780470741894.ch2. ISBN 9780470517673.[mrtav link]
  2. ^ a b Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z (2001). "Intrinsically disordered protein". Journal of Molecular Graphics & Modelling. 19 (1): 26–59. CiteSeerX 10.1.1.113.556. doi:10.1016/s1093-3263(00)00138-8. PMID 11381529.
  3. ^ Dyson HJ, Wright PE (mart 2005). "Intrinsically unstructured proteins and their functions". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 6 (3): 197–208. doi:10.1038/nrm1589. PMID 15738986. S2CID 18068406.
  4. ^ Dunker AK, Silman I, Uversky VN, Sussman JL (decembar 2008). "Function and structure of inherently disordered proteins". Current Opinion in Structural Biology. 18 (6): 756–64. doi:10.1016/j.sbi.2008.10.002. PMID 18952168.
  5. ^ Andreeva A, Howorth D, Chothia C, Kulesha E, Murzin AG (januar 2014). "SCOP2 prototype: a new approach to protein structure mining". Nucleic Acids Research. 42 (Database issue): D310–4. doi:10.1093/nar/gkt1242. PMC 3964979. PMID 24293656.
  6. ^ van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW, Dunker AK, Fuxreiter M, Gough J, Gsponer J, Jones DT, Kim PM, Kriwacki RW, Oldfield CJ, Pappu RV, Tompa P, Uversky VN, Wright PE, M Babu MM (2014). "Classification of intrinsically disordered regions and proteins". Chemical Reviews. 114 (13): 6589–631. doi:10.1021/cr400525m. PMC 4095912. PMID 24773235. Greška u vankuverskom stilu: punctuation u nazivu 18 (pomoć)
  7. ^ a b Uversky VN (august 2011). "Intrinsically disordered proteins from A to Z". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 43 (8): 1090–103. doi:10.1016/j.biocel.2011.04.001. PMID 21501695.
  8. ^ a b c d Oldfield, C. (2014). "Intrinsically Disordered Proteins and Intrinsically Disordered Protein Regions". Annual Review of Biochemistry. 83: 553–584. doi:10.1146/annurev-biochem-072711-164947. PMID 24606139.
  9. ^ Bu Z, Callaway DJ (2011). "Proteins move! Protein dynamics and long-range allostery in cell signaling". Protein Structure and Diseases. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 83. str. 163–221. doi:10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. ISBN 9780123812629. PMID 21570668.
  10. ^ Kamerlin SC, Warshel A (maj 2010). "At the dawn of the 21st century: Is dynamics the missing link for understanding enzyme catalysis?". Proteins. 78 (6): 1339–75. doi:10.1002/prot.22654. PMC 2841229. PMID 20099310.
  11. ^ Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS (juli 2008). "Phosphoproteomic analysis of the mouse brain cytosol reveals a predominance of protein phosphorylation in regions of intrinsic sequence disorder" (PDF). Molecular & Cellular Proteomics. 7 (7): 1331–48. doi:10.1074/mcp.M700564-MCP200. PMID 18388127. S2CID 22193414.
  12. ^ Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Obradović Z, Dunker AK (oktobar 2002). "Intrinsic disorder in cell-signaling and cancer-associated proteins". Journal of Molecular Biology. 323 (3): 573–84. CiteSeerX 10.1.1.132.682. doi:10.1016/S0022-2836(02)00969-5. PMID 12381310.
  13. ^ Sandhu KS (2009). "Intrinsic disorder explains diverse nuclear roles of chromatin remodeling proteins". Journal of Molecular Recognition. 22 (1): 1–8. doi:10.1002/jmr.915. PMID 18802931. S2CID 33010897.
  14. ^ Wilson, Benjamin A.; Foy, Scott G.; Neme, Rafik; Masel, Joanna (24. 4. 2017). "Young genes are highly disordered as predicted by the preadaptation hypothesis of de novo gene birth". Nature Ecology & Evolution. 1 (6): 0146–146. doi:10.1038/s41559-017-0146. PMC 5476217. PMID 28642936.
  15. ^ Willis, Sara; Masel, Joanna (septembar 2018). "Gene Birth Contributes to Structural Disorder Encoded by Overlapping Genes". Genetics. 210 (1): 303–313. doi:10.1534/genetics.118.301249. PMC 6116962. PMID 30026186.
  16. ^ Uversky VN, Oldfield CJ, Dunker AK (2008). "Intrinsically disordered proteins in human diseases: introducing the D2 concept". Annual Review of Biophysics. 37: 215–46. doi:10.1146/annurev.biophys.37.032807.125924. PMID 18573080.
  17. ^ Wise-Scira O, Dunn A, Aloglu AK, Sakallioglu IT, Coskuner O (mart 2013). "Structures of the E46K mutant-type α-synuclein protein and impact of E46K mutation on the structures of the wild-type α-synuclein protein". ACS Chemical Neuroscience. 4 (3): 498–508. doi:10.1021/cn3002027. PMC 3605821. PMID 23374074.
  18. ^ Dobson CM (decembar 2003). "Protein folding and misfolding". Nature. 426 (6968): 884–90. Bibcode:2003Natur.426..884D. doi:10.1038/nature02261. PMID 14685248. S2CID 1036192.

Vanjski linkovi

uredi
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Unutrašnje_poremećeni_protein&oldid=3604001"