Paratiroidni hormon

Paratiroidni hormon (PTH) – parathormon ili paratirin – je polipeptidni hormon kojeg luče četiri paratiroidne žlijezde. Regulira koncentraciju serumskog kalcija, djelujuči na kosti, bubrege i crijeva.[1]

Paratiroidni hormon
(Parathormon)
Identifikatori
SimbolPTH
Alt. simboliPTH1
NCBI gen5741
OMIM168450
UniProtP01270
Ostali podaci
LokusHrom. 11 p15.1-15.3
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro
Parathormon
Identifikatori
SimbolPTH
NCBI gen19226
UniProtProteinska banka podataka: [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1BWX 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M Proteinska banka podataka: 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M]
Pretraga za
StruktureProteinska banka podataka: [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1BWX 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M Swiss-model]
DomeneProteinska banka podataka: [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1BWX 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M InterPro]

PTH utiče na remodeliranje kostiju, što je trajni proces u kojem se koštano tkivo vremenom naizmjence resorbiraju i obnavljaju. PTH se izlučuje kao odgovor na nizak nivo serumskog kalcija (Ca2+). PTH posredno stimulira aktivnost osteoklasta unutar koštanog matriksa (osteon), u pokušaju da se ubaci više ionskog kalcija (Ca<sup2+) u krv kako bi se povisio nizak nivo kalcija u serumu. Kost djeluju kao (metaforična) "banka kalcija" iz koje tijelo može izvršiti "povlačenje" po potrebi kako bi zadržalo količinu kalcija u krvi , u odgovarajućim koncentracijama, unatoč neprestanim izazovima metabolizma, stresova i varijacije hranjivih tvari. PTH je "ključ koji otključava trezor" za uklanjanje kalcija.

PTH izlučuje primarno glavne ćelije paratireoidnih žlijezda. To je polipeptid koji, kao prohormon, sadrži 84 aminokiseline. Ima molekulsku masu oko 9500 Da.[2] Aktivnost ovog hormona suprotna je djelovanju kalcitoninskog hormona.

Postoje dva tipa PTH receptora. Receptori paratiroidnog hormona 1, aktiviraju 34 aminokiselinska N-kraja PTH, a prisutni su sa visokim razinama na ćelijama kostiju i bubrega. Receptori paratiroidnog hormona 2 nalaze se u visokim nivoima u ćelijama centralnog nervnog sistema, pankreasa, testisa i placente.[3] Poluživot PTH traje 4 minute.[4]

Poremećaji sa premalo ili previše PTH, kao što su hipoparatireoidizam, hiperparatireoidizam i paraneoplastni sindrom mogu izazvati bolest kostiju, hipokalciemiju i hiperkalciemiju.

Struktura uredi

hPTH-(1-34) kristalizira kao blago savijeni dugi spiralni dimer. ProširenI spiralna konformacija hPTH- (1-34) je vjerovatna bioaktivni oblik.[5] N-krajnji fragment 1-34 paratiroidnog hormona (PTH) je kristaliziran, a struktura je pročišćena do rezolucije 0,9 Å.

 
Spiralna dimerna struktura hPTH-(1-34)[6]

Funkcija uredi

Regulacija serumskog kalcija uredi

 
Paratireoidne žlijezde oslobađaju PTH koji zadržava kalcij u homeostazi.
 
Dijagramski prikaz kretanja iona kalcija u i iz krvne plazme (središnji kvadrat označen s PLASMA Ca2+) kod odrasle osobe u ravnoteži kalcija:
Širine crvenih strelica koje ukazuju na kretanje u i iz plazme su otprilike proporcionalne dnevnim količinama kalcija koje se kreću u navedenim smjerovima. Veličina središnjeg kvadrata nije proporcionalna veličini dijagramske kosti koja predstavlja kalcij u kosturu i sadrži oko 25.000 mmol (ili 1 kg) kalcija, u odnosu na 9 mmol (360 mg) rastvorenog u krvnoj plazmi.
Različito obojene uske strelice označavaju gdje navedeni hormoni djeluju, a njihovi učinci „+“ = stimulira; – znači inhibira, kada su njihovi nivoi u plazmi visoki.
PTH je paratiroidni hormon, 1,25 OH VIT D3 je kalcitriol ili 1,25 dihidroksivitamin D3, a CALCITONIN je hormon koji izlučuje štitasta žlijezda kada je nivo ioniziranog kalcija u plazmi visok ili raste.
Dijagram ne pokazuje izuzetno male količine kalcija koje se kreću u ćelije u tijelu i izvan njih, niti onaj koji je vezan za vanćelijske proteine (posebno proteine u plazmi) ili fosfat plazme.[7][8][9][10][11]

Paratireoidni hormon regulira serumski kalcij djelovanjem na kosti, bubrege i crijeva:[1]

U kosti, PTH pojačava oslobađanje kalcija iz njihovog velikog rezervoara.[12] Resorpcija kosti je normalno destrukciju kosti putem osteoklasta, koji su indirektno stimulirani PTH. Stimulacija je indirektna jer osteoklasti nemaju receptor za PTH; češće, PTH se veže za osteoblaste, ćelije koje su odgovorne za stvaranje kostiju. Vezanje stimulira osteoblaste da povećaju ekspresiju RANKL i inhibiraju njihovu sekreciju osteoprotegerina (OPG). Slobodni OPG konkurentno se veže za RANKL kao receptor za mamce, sprečavajući RANKL da stupi u interakciju s RANK-om, receptorom za RANKL. Vezanje RANKL-a na RANK (olakšano smanjenom količinom OPG-a dostupnog za vezanje viška RANKL-a) stimulira ove prekursore osteoklasta da se stope, stvarajući nove osteoklaste, što u konačnici poboljšava resorpciju kosti. Drugi mehanizam za regulaciju ovih puteva je preko PTH estrogena. Estrogen suzbija proizvodnju TF ćelija TNF regulirajući diferencijaciju T-ćelija i aktivnost u kostnoj srži, timusu i perifernim limfoidnim organima. U kostnoj srži, estrogen smanjuje proliferaciju matičnih ćelija hematopoeze, putem mehanizma ovisnog o IL-7.[13]

U bubregu, oko 250 mmol kalcijevih iona filtrira se dnevno u glomerulskom filtratu. Većina (245 mmol/d) se resorbira iz tubulne tečnosti, ostavljajući oko 5 mmol/ d da se izluči urinom. Ova reapsorpcija se dešava u cijelom tubulu (većina, 60-70%, od toga u proksimalnoj tubuli, osim u tankom segmentu Henleove petlje.[7] Cirkulirajući paratiroidni hormon utiče samo na reapsorpciju koja se javlja u distalnim tubulima i bubrežnim kanalima [7] Ovo smanjenje brzine izlučivanja kalcija putem urina manji je učinak visokog nivoa paratiroidnog hormona u krvi. Glavna odrednica količine kalcija koji se dnevno izlučuje u urin je sama koncentracija kalcijevog ioniziranog kalcija u plazmi. Koncentracija paratiroidnog hormona u plazmi (PTH) samo povećava ili smanjuje količinu kalcija izlučenog u bilo kojoj određenoj koncentraciji ioniziranog kalcija u plazmi . Dakle, u primarnom hiperparatiroidizmu, količina kalcija koji se izlučuje urinom dnevno je povećana, uprkos visokim nivoima PTH u krvi, jer hiperparatireoidizam rezultira hiperkalcemijom. Ona povećava koncentraciju kalcija u urinu (hiperkalkurija), uprkos umjereno povećanoj stopi reapsorpcije kalcija iz bubrežne tubulne tečnosti, uzrokovano direktnim učinkom PTH na te tubule. Bubrežni kamenci su, stoga, često prva naznaka hiperparatireoidizma, posebno jer je hiperkalkurija praćena porastom izlučivanja fosfata u urin (izravni rezultat visokog nivoa PTH u plazmi). Zajedno, kalcij i fosfat talože se u obliku u vodi netopivih soli, koje lahko formiraju čvrste „kamence”.[7][14][15]. Važniji učinak PTH na bubreg je, međutim, njegova inhibicija reapsorpcije fosfata (HPO42−) iz tubulne tekućine, što rezultira u smanjenju koncentracije fosfata u plazmi. Fosfatni ioni formiraju kalcijeve fosfatne spli, koje su nerastvorljive u vodi. Stoga, smanjenje koncentracije fosfata u krvnoj plazmi (za određenu ukupnu koncentraciju kalcija) povećava količinu kalcija koja je onizirana.[16][17] Treći važan učinak PTH na bubreg je njegova stimulacija pretvorbe 25-hidroksi vitamina D u 1,25-dihidroksi vitamin D (kalcitriol), koji se oslobađa u cirkulaciju. Ovaj zadnji oblik vitamina D je aktivni hormon koji podstiče unos kalcija iz crijeva.[18]

Preko bubrega, PTH pojačava apsorpciju kalcija u crijevima, povećavajući proizvodnju aktiviranog vitamina D. Aktivacija vitamina D događa se u bubregu. PTH nadregulira 25-hidroksivitamin D 3 1-alfa-hidroksilazu, enzim odgovoran za 1-alfa hidroksilaciju 25-hidroksi vitamina D, pretvara vitamin D u njegov aktivni oblik (1,25-dihidroksi vitamin D). Ovaj aktivirani oblik vitamina D povećava apsorpciju kalcija (kao Ca2+ iona) u crijevima putem kalbindina.

PTH je bio jedan od prvih hormona za koji je pokazano da koristi G-protein, adenilil- ciklazu, sistem drugog glasnika.

Regulacija serum fosfata uredi

PTH smanjuje reapsorpciju fosfata iz proksimalnog tubula bubrega, ,[19] što znači da se više fosfata izlučuje urinom.

Međutim, PTH pojačava unos fosfata iz crijeva i kostiju u krv. U kosti se oslobađa nešto više kalcija nego fosfata. U crijevima je apsorpcija i kalcija i fosfata posredstvom povećanja aktiviranog vitamina D. Apsorpcija fosfata nije toliko ovisna o vitaminu D koliko ona kod kalcija. Krajnji rezultat oslobađanja PTH je mali neto pad koncentracije fosfata u serumu.

Sinteza vitamina D uredi

PTH pojačava aktivnost enzima 1-α-hidroksilaza, koji pretvara 25-hidroksiholekalciferol, glavni oblik neaktivnog vitamina D u cirkulaciji, u 1,25-dihidroksiholekalciferol, aktivni oblik vitamina D, u bubrezima.

Regulacija sekrecije PTH uredi

Izlučivanje paratireoidnog hormona određuje se uglavnom koncentracijom serumskog ioniziranog kalcija putem inhibicijenegativne povratne informacije. Paratiroidne ćelije, na svojoj površini, imaju receptore za osjetljivost na kalcij . PTH se luči kada je [Ca2+] smanjen (kalcitonin se luči kada je nivo kalcija u serumu povišen). Kalcijski receptori povezani sa G-proteinom vežu vanćelijski kalcij i mogu se naći na površini u raznim ćelijama raspoređenim u mozgu, srcu, koži, želucu, C-ćelijama i drugim tkivima. U paratireoidnoj žlijezdi, visoke koncentracije vanćdelijskog kalcija rezultiraju aktiviranjem kaskade spojene Gq G-spregnutim proteinom, djelovanjem enzima fosfolipaza C. Ovo hidrolizira fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) za oslobađanje unutarćelijskih glasnika IP3 i diacilglicerol (DAG). Konačno, ova dva glasnika rezultiraju oslobađanjem kalcija iz unutarćelijskih skladišta u citoplazmatski prostor. Zbog toga visoka koncentracija vanćelijskog kalcija dovodi do povećanja njegove koncentracije u citoplazmi. Za razliku od mehanizma koji koristi većina sekrecijskih ćelija, ova visoka koncentracija citoplazmatskog kalcija inhibira fuziju vezikula koji sadrže granule preformiranog PTH sa membranom paratireoidne ćelije i na taj način inhibira otpuštanje PTH.

U paratireoidnim žlijezdama, magnezij imaulogu u sprečavanju uparenog izlučivanja. Blago smanjenje nivoa magnezija u serumu podstiče reapsorptivnu aktivnost koju PTH ima na bubrezima. Teška hipomagneziemija inhibira lučenje PTH i takođe izaziva otpornost na PTH, što dovodi do reverzibilnog oblika hipoparatireoidizma.[20]

Stimulatori uredi

  • Smanjena razina serumskog [Ca2+];
  • Umjereno smanjenje razine serumskog [Mg2+];
  • Porast serumskih fosfata (povećani fosfati uzrokuju njihvo složenje s kalcijem u serumu, formirajući kalcij-fosfat, čime se smanjuje stimulacija Ca-osjetljivih receptora (CaSr) koji ne osjećaju kalcij-fosfat, što izaziva porast PTH);
  • Adrenalin;
  • Histamin.

Inhibitori uredi

  • Povećan erumski [Ca2+];
  • Nagli pad serumskog [Mg2+], koji također izaziva simptome hipoparatireoidizma (poput hipokalcemije);[21]
  • Kalcitriol;
  • Povećanje serumskih fosfata. Faktor rasta fibroblasta-23 (FGF23) proizvodi se u osteoblastima (iz kostiju), kao odgovor na povećanje serumskih fosfata (Pi). Veže se za receptor faktora rasta fibroblasta paratireoidnih žlijezda i suzbija oslobađanje PTH. Ovo se može činiti kontradiktornim jer PTH zapravo pomaže u oslobađanju krvi od fosfata, ali uzrokuje i oslobađanje fosfata u krv iz resorpcije kostiju. FGF23 inhibira PTH i tada zauzima njegovo mjesto, pomažući inhibiciju ponovne apsorpciju fosfata u bubregu, bez utjecaja oslobađanja fosfata na kosti.[22][23]

Poremećaji uredi

Hiperparatiroidizam, prisustvo prevelike količine paratireoidnog hormona u krvi, događa se u dva vrlo različita skupa okolnosti. Primarni hiperparatireoidizam je posljedica autonomne, abnormalne hipersekrecije PTH iz paratireoidne žlijezde, dok je za sekundarni hiperparatiroidizam odgovoran visok nivo PTH, kao fiziološki odgovor na hipokalcemiju. Nizak nivo PTH u krvi poznat je kao hipoparatiroidizam i najčešće nastaje zbog oštećenja ili uklanjanja paratireoidnih žlijezda tokom operacije štitnjače.

Postoji niz rijetkih, ali dobro opisanih genetičkih stanja koja utiču na metabolizam paratiroidnih hormona, uključujući pseudohipoparatireoidizam, porodičnu hipokalciuričnu hiperkalciemiju i autosomno dominantnu hiperkalciuričnu hipokalcemiju. Treba napomenuti da je PTH nepromijenjen u bolesti zvanoj pseudopseudohipoparatiroidizam. U žena sa osteoporozom, davanje egzogenog analoga paratiroidnog hormona (teriparatid, svakodnevnom injekcijom), pri terapiji estrogenom, dovelo je do povećanja koštane mase i smanjenja kičmenih i nekičmenih fraktura za 45 do 65%.[24]

Mjerenje uredi

PTH se može mjeriti u krvi u nekoliko različitih oblika: netaknuti PTH, PTH N-kraja; srednja molekula PTH i PTH C-kraj, a različiti testovi se koriste u različitim kliničnim situacijama.

Prosječna razina PTH je 8–51 pg/ml.[25] Normalna ukupna razina kalcija u plazmi kreće se od 8,5 do 10.2 mg/dL (2,12 mmol/L do 2,55 mmol/L).[26]

Vodič za tumačenje uredi

Netaknuti normalni rasponi PTH i kalcija razlikuju se prema godinama; kalcij se razlikuje i po spolovima.[27][28]

Stanje Netaknuti PTH Kalcij
Normalna paratiroidna žlijezda Normalan Normalan
Hipoparatiroidizam Nizak ili normalan Nizak
Hiperparatiroidizam
- Primarni Visok ili normalan Visok
- Sekundarni Visok Normalan ili nizak
- Tercijarni Visok

Modelni organizmi uredi

U istraživanju funkcije PTH, korišteni su i modelni organizmi . Uvjetnovana linija nokaut miša, zvana Pth tm1a(EUCOMM)Wtsi, generirana je u Wellcome Trust Sanger Institute.[29] Muške i ženske životinje podvrgnute su standardiziranom fenotipskom skeniranju[30] to determine the effects of deletion.[31][32][33][34] Additional screens performed: - In-depth immunological phenotyping[35]

Fenotip nokaut-miša Pth
Obilježje Fenotip
Svi podaci dostupni na linku[30][35]
Insulin Normalan
Vijabilnost homozigota na P14 Normalna
Plodnost homozigota Normalna
Tjelesna težina Normalna
Neurološka procjena Normalna
Snaga prijanjanja Normalna
Dismorfologija Uobičajena
Indirektna kalorimetrija Uobičajena
Test tolerancije glukoze Uobičajen
Auditivni odgovor moždanog debla Uobičajen
DEXA Uobičajena
Radiografija Normalna
Morfologija oka Normalna
Klinička hemija Nenormalna
Hematologija, 16 sedmica Normalna
Leukociti periferne krvi, 16 sedmica Normalni
Infekcija salmonelom Normalna

Tatkođer pogledajte uredi

Reference uredi

  1. ^ a b Coetzee M, Kruger MC (maj 2004). "Osteoprotegerin-receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand ratio: a new approach to osteoporosis treatment?". Southern Medical Journal. 97 (5): 506–11. doi:10.1097/00007611-200405000-00018. PMID 15180028.
  2. ^ Brewer HB, Fairwell T, Ronan R, Sizemore GW, Arnaud CD (1972). "Human parathyroid hormone: amino-acid sequence of the amino-terminal residues 1-34". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 69 (12): 3585–8. doi:10.1073/pnas.69.12.3585. PMC 389826. PMID 4509319.
  3. ^ Nosek, Thomas M. "Section 5/5ch6/s5ch6_11". Essentials of Human Physiology. Arhivirano s originala, 24. 3. 2016.
  4. ^ Bieglmayer C, Prager G, Niederle B (Oct 2002). "Kinetic analyses of parathyroid hormone clearance as measured by three rapid immunoassays during parathyroidectomy". Clinical Chemistry. 48 (10): 1731–8. PMID 12324490. Arhivirano s originala, 7. 6. 2011. Pristupljeno 23. 2. 2009.
  5. ^ Jin L, Briggs SL, Chandrasekhar S, Chirgadze NY, Clawson DK, Schevitz RW, Smiley DL, Tashjian AH, Zhang F (Sep 2000). "Crystal structure of human parathyroid hormone 1-34 at 0.9-A resolution". The Journal of Biological Chemistry. 275 (35): 27238–44. doi:10.1074/jbc.M001134200. PMID 10837469.
  6. ^ PDB-1ETE; Savvides SN, Boone T, Andrew Karplus P (Jun 2000). "Flt3 ligand structure and unexpected commonalities of helical bundles and cystine knots". Nature Structural Biology. 7 (6): 486–91. doi:10.1038/75896. PMID 10881197.
  7. ^ a b c d Blaine J, Chonchol M, Levi M (2015). "Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis". Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 10 (7): 1257–72. doi:10.2215/CJN.09750913. PMC 4491294. PMID 25287933.
  8. ^ Brini, Marisa; Ottolini, Denis; Calì, Tito; Carafoli, Ernesto (2013). "Chapter 4. Calcium in Health and Disease". u Sigel, Astrid; Helmut, Roland K. O. (ured.). Interrelations between Essential Metal Ions and Human Diseases. Metal Ions in Life Sciences. 13. Springer. str. 81–137. doi:10.1007/978-94-007-7500-8_4. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  9. ^ Walter F (2003). "The Parathyroid Glands and Vitamin D". Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach. Elsevier/Saunders. str. 1094. ISBN 1-4160-2328-3.
  10. ^ Guyton A (1976). ‘’Medical Physiology’’. p.1062; New York, Saunders and Co.
  11. ^ Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H. "Chapter 23. Hormonal Control of Calcium & Phosphate Metabolism & the Physiology of Bone". u Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H (ured.). Ganong's Review of Medical Physiology (23e izd.). Arhivirano s originala, 7. 7. 2011. Pristupljeno 31. 8. 2020.
  12. ^ Poole KE, Reeve J (Dec 2005). "Parathyroid hormone - a bone anabolic and catabolic agent". Current Opinion in Pharmacology. 5 (6): 612–7. doi:10.1016/j.coph.2005.07.004. PMID 16181808.
  13. ^ Bord S, Ireland DC, Beavan SR, Compston JE (2003). "The effects of estrogen on osteoprotegerin, RANKL, and estrogen receptor expression in human osteoblasts". Bone. 32 (2): 136–41. doi:10.1016/S8756-3282(02)00953-5. PMID 12633785.
  14. ^ Harrison TR, Adams RD, Bennett IL, Resnick WH, Thorn GW, Wintrobe MM (1958). "Metabolic and Endocrine Disorders". Principles of Internal Medicine (Third izd.). New York: McGraw-Hill Book Company. str. 575–578.
  15. ^ "Symptoms of Hyperparathyroidism and Symptoms of Parathyroid Disease". Parathyroid.com. Norman Parathyroid Center. Pristupljeno 30. 12. 2015.
  16. ^ Haldimann B, Vogt K (1983). "[Hyperphosphatemia and tetany following phosphate enema]". Schweizerische Medizinische Wochenschrift (jezik: French). 113 (35): 1231–3. PMID 6623048.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  17. ^ Sutters M, Gaboury CL, Bennett WM (1996). "Severe hyperphosphatemia and hypocalcemia: a dilemma in patient management". Journal of the American Society of Nephrology. 7 (10): 2056–61. PMID 8915965.
  18. ^ Stryer, Lubert (1995). Biochemistry (Fourth izd.). New York: W.H. Freeman and Company. str. 707. ISBN 978-0-7167-2009-6. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  19. ^ Gardner, David; Shoback, Dolores (2011). Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology (9th izd.). McGraw Hill. str. 232. ISBN 978-0-07-162243-1. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  20. ^ Agus ZS (Jul 1999). "Hypomagnesemia". Journal of the American Society of Nephrology. 10 (7): 1616–22. PMID 10405219. Arhivirano s originala, 10. 12. 2016. Pristupljeno 12. 8. 2013.
  21. ^ Costanzo, Linda S. (2007). BRS Physiology. Lippincott, Williams, & Wilkins. str. 260. ISBN 978-0-7817-7311-9. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  22. ^ Blaine J, Chonchol M, Levi M (juli 2015). "Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis". Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 10 (7): 1257–72. doi:10.2215/CJN.09750913. PMID 25287933.
  23. ^ Carrillo-López N, Fernández-Martín JL, Cannata-Andía JB (1. 4. 2009). "[The role of calcium, calcitriol and their receptors in parathyroid regulation]". Nefrologia. 29 (2): 103–8. doi:10.3265/Nefrologia.2009.29.2.5154.en.full. PMID 19396314.
  24. ^ Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S, Genant HK, Wang O, Mitlak BH (maj 2001). "Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis". The New England Journal of Medicine. 344 (19): 1434–41. doi:10.1056/NEJM200105103441904. PMID 11346808.
  25. ^ Longo, Dan L.; Fauci, Anthony; Kasper, Dennis; Hauser, Stephen; Jameson, J.; Loscalzo, Joseph (2012). Harrison's Principles of Internal Medicine (18th izd.). New York: McGraw-Hill. str. 3594. ISBN 978-0-07-174889-6. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  26. ^ Zieve, David. "MedlinePlus Medical Encyclopedia: Serum calcium". National Library of Medicine, National Institutes of Health. Pristupljeno 1. 2. 2009. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  27. ^ PTH, Intact and Calcium Test Detail. Quest Diagnostics Lab. Accessed 2019-06-29.
  28. ^ Parathyroid Hormone (PTH) Plus Calcium. LabCorp. Accessed 2019-07-02.
  29. ^ Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: high throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x.
  30. ^ a b "International Mouse Phenotyping Consortium".
  31. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A (Jun 2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
  32. ^ Dolgin E (Jun 2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.
  33. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (Jan 2007). "A mouse for all reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247.
  34. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, et al. (Jul 2013). "Genome-wide generation and systematic phenotyping of knockout mice reveals new roles for many genes". Cell. 154 (2): 452–64. doi:10.1016/j.cell.2013.06.022. PMC 3717207. PMID 23870131.
  35. ^ a b "Infection and Immunity Immunophenotyping (3i) Consortium". Arhivirano s originala, 21. 5. 2015. Pristupljeno 31. 8. 2020.

Dopunska literatura uredi

Vanjski linkovi uredi