Paratiroidni hormon

Paratiroidni hormon (PTH) – parathormon ili paratirin – je polipeptidni hormon kojeg luče četiri paratiroidne žlijezde. Regulira koncentraciju serumskog kalcija, djelujuči na kosti, bubrege i crijeva.

Paratiroidni hormon (Parathormon)
Identifikatori
Simbol	PTH
Alt. simboli	PTH1
NCBI gen	5741
OMIM	168450
UniProt	P01270
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 11 p15.1-15.3
Pretraga za Strukture Swiss-model Domene InterPro

Parathormon
Identifikatori
Simbol	PTH
NCBI gen	19226
UniProt	Proteinska banka podataka: [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1BWX 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M Proteinska banka podataka: 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M]
Pretraga za Strukture Proteinska banka podataka: [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1BWX 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M Swiss-model] Domene Proteinska banka podataka: [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1BWX 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M InterPro]

PTH utiče na remodeliranje kostiju, što je trajni proces u kojem se koštano tkivo vremenom naizmjence resorbiraju i obnavljaju. PTH se izlučuje kao odgovor na nizak nivo serumskog kalcija (Ca²⁺). PTH posredno stimulira aktivnost osteoklasta unutar koštanog matriksa (osteon), u pokušaju da se ubaci više ionskog kalcija (Ca<sup2+) u krv kako bi se povisio nizak nivo kalcija u serumu. Kost djeluju kao (metaforična) "banka kalcija" iz koje tijelo može izvršiti "povlačenje" po potrebi kako bi zadržalo količinu kalcija u krvi , u odgovarajućim koncentracijama, unatoč neprestanim izazovima metabolizma, stresova i varijacije hranjivih tvari. PTH je "ključ koji otključava trezor" za uklanjanje kalcija.

PTH izlučuje primarno glavne ćelije paratireoidnih žlijezda. To je polipeptid koji, kao prohormon, sadrži 84 aminokiseline. Ima molekulsku masu oko 9500 Da. Aktivnost ovog hormona suprotna je djelovanju kalcitoninskog hormona.

Postoje dva tipa PTH receptora. Receptori paratiroidnog hormona 1, aktiviraju 34 aminokiselinska N-kraja PTH, a prisutni su sa visokim razinama na ćelijama kostiju i bubrega. Receptori paratiroidnog hormona 2 nalaze se u visokim nivoima u ćelijama centralnog nervnog sistema, pankreasa, testisa i placente. Poluživot PTH traje 4 minute.

Poremećaji sa premalo ili previše PTH, kao što su hipoparatireoidizam, hiperparatireoidizam i paraneoplastni sindrom mogu izazvati bolest kostiju, hipokalciemiju i hiperkalciemiju.

Struktura

hPTH-(1-34) kristalizira kao blago savijeni dugi spiralni dimer. ProširenI spiralna konformacija hPTH- (1-34) je vjerovatna bioaktivni oblik. N-krajnji fragment 1-34 paratiroidnog hormona (PTH) je kristaliziran, a struktura je pročišćena do rezolucije 0,9 Å.

Spiralna dimerna struktura hPTH-(1-34)

Funkcija

Regulacija serumskog kalcija

Paratireoidne žlijezde oslobađaju PTH koji zadržava kalcij u homeostazi.

Dijagramski prikaz kretanja iona kalcija u i iz krvne plazme (središnji kvadrat označen s PLASMA Ca²⁺) kod odrasle osobe u ravnoteži kalcija:
Širine crvenih strelica koje ukazuju na kretanje u i iz plazme su otprilike proporcionalne dnevnim količinama kalcija koje se kreću u navedenim smjerovima. Veličina središnjeg kvadrata nije proporcionalna veličini dijagramske kosti koja predstavlja kalcij u kosturu i sadrži oko 25.000 mmol (ili 1 kg) kalcija, u odnosu na 9 mmol (360 mg) rastvorenog u krvnoj plazmi.
Različito obojene uske strelice označavaju gdje navedeni hormoni djeluju, a njihovi učinci „+“ = stimulira; – znači inhibira, kada su njihovi nivoi u plazmi visoki.
PTH je paratiroidni hormon, 1,25 OH VIT D₃ je kalcitriol ili 1,25 dihidroksivitamin D₃, a CALCITONIN je hormon koji izlučuje štitasta žlijezda kada je nivo ioniziranog kalcija u plazmi visok ili raste.
Dijagram ne pokazuje izuzetno male količine kalcija koje se kreću u ćelije u tijelu i izvan njih, niti onaj koji je vezan za vanćelijske proteine (posebno proteine u plazmi) ili fosfat plazme.

Paratireoidni hormon regulira serumski kalcij djelovanjem na kosti, bubrege i crijeva:

U kosti, PTH pojačava oslobađanje kalcija iz njihovog velikog rezervoara. Resorpcija kosti je normalno destrukciju kosti putem osteoklasta, koji su indirektno stimulirani PTH. Stimulacija je indirektna jer osteoklasti nemaju receptor za PTH; češće, PTH se veže za osteoblaste, ćelije koje su odgovorne za stvaranje kostiju. Vezanje stimulira osteoblaste da povećaju ekspresiju RANKL i inhibiraju njihovu sekreciju osteoprotegerina (OPG). Slobodni OPG konkurentno se veže za RANKL kao receptor za mamce, sprečavajući RANKL da stupi u interakciju s RANK-om, receptorom za RANKL. Vezanje RANKL-a na RANK (olakšano smanjenom količinom OPG-a dostupnog za vezanje viška RANKL-a) stimulira ove prekursore osteoklasta da se stope, stvarajući nove osteoklaste, što u konačnici poboljšava resorpciju kosti. Drugi mehanizam za regulaciju ovih puteva je preko PTH estrogena. Estrogen suzbija proizvodnju TF ćelija TNF regulirajući diferencijaciju T-ćelija i aktivnost u kostnoj srži, timusu i perifernim limfoidnim organima. U kostnoj srži, estrogen smanjuje proliferaciju matičnih ćelija hematopoeze, putem mehanizma ovisnog o IL-7.

U bubregu, oko 250 mmol kalcijevih iona filtrira se dnevno u glomerulskom filtratu. Većina (245 mmol/d) se resorbira iz tubulne tečnosti, ostavljajući oko 5 mmol/ d da se izluči urinom. Ova reapsorpcija se dešava u cijelom tubulu (većina, 60-70%, od toga u proksimalnoj tubuli, osim u tankom segmentu Henleove petlje. Cirkulirajući paratiroidni hormon utiče samo na reapsorpciju koja se javlja u distalnim tubulima i bubrežnim kanalima Ovo smanjenje brzine izlučivanja kalcija putem urina manji je učinak visokog nivoa paratiroidnog hormona u krvi. Glavna odrednica količine kalcija koji se dnevno izlučuje u urin je sama koncentracija kalcijevog ioniziranog kalcija u plazmi. Koncentracija paratiroidnog hormona u plazmi (PTH) samo povećava ili smanjuje količinu kalcija izlučenog u bilo kojoj određenoj koncentraciji ioniziranog kalcija u plazmi . Dakle, u primarnom hiperparatiroidizmu, količina kalcija koji se izlučuje urinom dnevno je povećana, uprkos visokim nivoima PTH u krvi, jer hiperparatireoidizam rezultira hiperkalcemijom. Ona povećava koncentraciju kalcija u urinu (hiperkalkurija), uprkos umjereno povećanoj stopi reapsorpcije kalcija iz bubrežne tubulne tečnosti, uzrokovano direktnim učinkom PTH na te tubule. Bubrežni kamenci su, stoga, često prva naznaka hiperparatireoidizma, posebno jer je hiperkalkurija praćena porastom izlučivanja fosfata u urin (izravni rezultat visokog nivoa PTH u plazmi). Zajedno, kalcij i fosfat talože se u obliku u vodi netopivih soli, koje lahko formiraju čvrste „kamence”.. Važniji učinak PTH na bubreg je, međutim, njegova inhibicija reapsorpcije fosfata (HPO₄²⁻) iz tubulne tekućine, što rezultira u smanjenju koncentracije fosfata u plazmi. Fosfatni ioni formiraju kalcijeve fosfatne spli, koje su nerastvorljive u vodi. Stoga, smanjenje koncentracije fosfata u krvnoj plazmi (za određenu ukupnu koncentraciju kalcija) povećava količinu kalcija koja je onizirana. Treći važan učinak PTH na bubreg je njegova stimulacija pretvorbe 25-hidroksi vitamina D u 1,25-dihidroksi vitamin D (kalcitriol), koji se oslobađa u cirkulaciju. Ovaj zadnji oblik vitamina D je aktivni hormon koji podstiče unos kalcija iz crijeva.

Preko bubrega, PTH pojačava apsorpciju kalcija u crijevima, povećavajući proizvodnju aktiviranog vitamina D. Aktivacija vitamina D događa se u bubregu. PTH nadregulira 25-hidroksivitamin D 3 1-alfa-hidroksilazu, enzim odgovoran za 1-alfa hidroksilaciju 25-hidroksi vitamina D, pretvara vitamin D u njegov aktivni oblik (1,25-dihidroksi vitamin D). Ovaj aktivirani oblik vitamina D povećava apsorpciju kalcija (kao Ca²⁺ iona) u crijevima putem kalbindina.

PTH je bio jedan od prvih hormona za koji je pokazano da koristi G-protein, adenilil- ciklazu, sistem drugog glasnika.

Regulacija serum fosfata

PTH smanjuje reapsorpciju fosfata iz proksimalnog tubula bubrega, , što znači da se više fosfata izlučuje urinom.

Međutim, PTH pojačava unos fosfata iz crijeva i kostiju u krv. U kosti se oslobađa nešto više kalcija nego fosfata. U crijevima je apsorpcija i kalcija i fosfata posredstvom povećanja aktiviranog vitamina D. Apsorpcija fosfata nije toliko ovisna o vitaminu D koliko ona kod kalcija. Krajnji rezultat oslobađanja PTH je mali neto pad koncentracije fosfata u serumu.

Sinteza vitamina D

PTH pojačava aktivnost enzima 1-α-hidroksilaza, koji pretvara 25-hidroksiholekalciferol, glavni oblik neaktivnog vitamina D u cirkulaciji, u 1,25-dihidroksiholekalciferol, aktivni oblik vitamina D, u bubrezima.

Regulacija sekrecije PTH

Izlučivanje paratireoidnog hormona određuje se uglavnom koncentracijom serumskog ioniziranog kalcija putem inhibicijenegativne povratne informacije. Paratiroidne ćelije, na svojoj površini, imaju receptore za osjetljivost na kalcij . PTH se luči kada je [Ca²⁺] smanjen (kalcitonin se luči kada je nivo kalcija u serumu povišen). Kalcijski receptori povezani sa G-proteinom vežu vanćelijski kalcij i mogu se naći na površini u raznim ćelijama raspoređenim u mozgu, srcu, koži, želucu, C-ćelijama i drugim tkivima. U paratireoidnoj žlijezdi, visoke koncentracije vanćdelijskog kalcija rezultiraju aktiviranjem kaskade spojene Gq G-spregnutim proteinom, djelovanjem enzima fosfolipaza C. Ovo hidrolizira fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) za oslobađanje unutarćelijskih glasnika IP3 i diacilglicerol (DAG). Konačno, ova dva glasnika rezultiraju oslobađanjem kalcija iz unutarćelijskih skladišta u citoplazmatski prostor. Zbog toga visoka koncentracija vanćelijskog kalcija dovodi do povećanja njegove koncentracije u citoplazmi. Za razliku od mehanizma koji koristi većina sekrecijskih ćelija, ova visoka koncentracija citoplazmatskog kalcija inhibira fuziju vezikula koji sadrže granule preformiranog PTH sa membranom paratireoidne ćelije i na taj način inhibira otpuštanje PTH.

U paratireoidnim žlijezdama, magnezij imaulogu u sprečavanju uparenog izlučivanja. Blago smanjenje nivoa magnezija u serumu podstiče reapsorptivnu aktivnost koju PTH ima na bubrezima. Teška hipomagneziemija inhibira lučenje PTH i takođe izaziva otpornost na PTH, što dovodi do reverzibilnog oblika hipoparatireoidizma.

Stimulatori

• Smanjena razina serumskog [Ca²⁺];
• Umjereno smanjenje razine serumskog [Mg²⁺];
• Porast serumskih fosfata (povećani fosfati uzrokuju njihvo složenje s kalcijem u serumu, formirajući kalcij-fosfat, čime se smanjuje stimulacija Ca-osjetljivih receptora (CaSr) koji ne osjećaju kalcij-fosfat, što izaziva porast PTH);
• Adrenalin;
• Histamin.

Inhibitori

• Povećan erumski [Ca²⁺];
• Nagli pad serumskog [Mg²⁺], koji također izaziva simptome hipoparatireoidizma (poput hipokalcemije);
• Kalcitriol;
• Povećanje serumskih fosfata. Faktor rasta fibroblasta-23 (FGF23) proizvodi se u osteoblastima (iz kostiju), kao odgovor na povećanje serumskih fosfata (Pi). Veže se za receptor faktora rasta fibroblasta paratireoidnih žlijezda i suzbija oslobađanje PTH. Ovo se može činiti kontradiktornim jer PTH zapravo pomaže u oslobađanju krvi od fosfata, ali uzrokuje i oslobađanje fosfata u krv iz resorpcije kostiju. FGF23 inhibira PTH i tada zauzima njegovo mjesto, pomažući inhibiciju ponovne apsorpciju fosfata u bubregu, bez utjecaja oslobađanja fosfata na kosti.

Poremećaji

Hiperparatiroidizam, prisustvo prevelike količine paratireoidnog hormona u krvi, događa se u dva vrlo različita skupa okolnosti. Primarni hiperparatireoidizam je posljedica autonomne, abnormalne hipersekrecije PTH iz paratireoidne žlijezde, dok je za sekundarni hiperparatiroidizam odgovoran visok nivo PTH, kao fiziološki odgovor na hipokalcemiju. Nizak nivo PTH u krvi poznat je kao hipoparatiroidizam i najčešće nastaje zbog oštećenja ili uklanjanja paratireoidnih žlijezda tokom operacije štitnjače.

Postoji niz rijetkih, ali dobro opisanih genetičkih stanja koja utiču na metabolizam paratiroidnih hormona, uključujući pseudohipoparatireoidizam, porodičnu hipokalciuričnu hiperkalciemiju i autosomno dominantnu hiperkalciuričnu hipokalcemiju. Treba napomenuti da je PTH nepromijenjen u bolesti zvanoj pseudopseudohipoparatiroidizam. U žena sa osteoporozom, davanje egzogenog analoga paratiroidnog hormona (teriparatid, svakodnevnom injekcijom), pri terapiji estrogenom, dovelo je do povećanja koštane mase i smanjenja kičmenih i nekičmenih fraktura za 45 do 65%.

Mjerenje

PTH se može mjeriti u krvi u nekoliko različitih oblika: netaknuti PTH, PTH N-kraja; srednja molekula PTH i PTH C-kraj, a različiti testovi se koriste u različitim kliničnim situacijama.

Prosječna razina PTH je 8–51 pg/ml. Normalna ukupna razina kalcija u plazmi kreće se od 8,5 do 10.2 mg/dL (2,12 mmol/L do 2,55 mmol/L).

Vodič za tumačenje

Netaknuti normalni rasponi PTH i kalcija razlikuju se prema godinama; kalcij se razlikuje i po spolovima.

Stanje	Netaknuti PTH	Kalcij
Normalna paratiroidna žlijezda	Normalan	Normalan
Hipoparatiroidizam	Nizak ili normalan	Nizak
Hiperparatiroidizam
- Primarni	Visok ili normalan	Visok
- Sekundarni	Visok	Normalan ili nizak
- Tercijarni	Visok

Modelni organizmi

U istraživanju funkcije PTH, korišteni su i modelni organizmi . Uvjetnovana linija nokaut miša, zvana Pth ^{tm1a(EUCOMM)Wtsi}, generirana je u Wellcome Trust Sanger Institute. Muške i ženske životinje podvrgnute su standardiziranom fenotipskom skeniranju to determine the effects of deletion. Additional screens performed: - In-depth immunological phenotyping

Fenotip nokaut-miša Pth

Obilježje	Fenotip
Svi podaci dostupni na linku
Insulin	Normalan
Vijabilnost homozigota na P14	Normalna
Plodnost homozigota	Normalna
Tjelesna težina	Normalna
Neurološka procjena	Normalna
Snaga prijanjanja	Normalna
Dismorfologija	Uobičajena
Indirektna kalorimetrija	Uobičajena
Test tolerancije glukoze	Uobičajen
Auditivni odgovor moždanog debla	Uobičajen
DEXA	Uobičajena
Radiografija	Normalna
Morfologija oka	Normalna
Klinička hemija	Nenormalna
Hematologija, 16 sedmica	Normalna
Leukociti periferne krvi, 16 sedmica	Normalni
Infekcija salmonelom	Normalna

Tatkođer pogledajte

• Paratirodne žlijezde
• Kalcij
• Hormon

Dopunska literatura

• Drüeke TB, Massy ZA (2003). "Advanced oxidation protein products, parathyroid hormone and vascular calcification in uremia". Blood Purification. 20 (5): 494–7. doi:10.1159/000065203. PMID 12207101.
• Parfitt AM (Oct 2002). "Parathyroid hormone and periosteal bone expansion". Journal of Bone and Mineral Research. 17 (10): 1741–3. doi:10.1359/jbmr.2002.17.10.1741. PMID 12369776.
• Martin TJ (Mar 2004). "Does bone reabsorption inhibition affect the anabolic response to parathyroid hormone?". Trends in Endocrinology and Metabolism. 15 (2): 49–50. doi:10.1016/j.tem.2004.01.002. PMID 15080150.
• Keutmann HT, Sauer MM, Hendy GN, O'Riordan LH, Potts JT (Dec 1978). "Complete amino acid sequence of human parathyroid hormone". Biochemistry. 17 (26): 5723–9. doi:10.1021/bi00619a019. PMID 728431.
• Keutmann HT, Niall HD, O'Riordan JL, Potts JT (maj 1975). "A reinvestigation of the amino-terminal sequence of human parathyroid hormone". Biochemistry. 14 (9): 1842–7. doi:10.1021/bi00680a006. PMID 1125201.
• Parkinson DB, Thakker RV (maj 1992). "A donor splice site mutation in the parathyroid hormone gene is associated with autosomal recessive hypoparathyroidism". Nature Genetics. 1 (2): 149–52. doi:10.1038/ng0592-149. PMID 1302009.
• Handt O, Reis A, Schmidtke J (Nov 1992). "Ectopic transcription of the parathyroid hormone gene in lymphocytes, lymphoblastoid cells and tumour tissue". The Journal of Endocrinology. 135 (2): 249–56. doi:10.1677/joe.0.1350249. PMID 1474331.
• Tonoki H, Narahara K, Matsumoto T, Niikawa N (1991). "Regional mapping of the parathyroid hormone gene (PTH) by cytogenetic and molecular studies". Cytogenetics and Cell Genetics. 56 (2): 103–4. doi:10.1159/000133059. PMID 1672845.
• Marx UC, Adermann K, Bayer P, Meyer M, Forssmann WG, Rösch P (Feb 1998). "Structure-activity relation of NH2-terminal human parathyroid hormone fragments". The Journal of Biological Chemistry. 273 (8): 4308–16. doi:10.1074/jbc.273.8.4308. PMID 9468478.
• Arnold A, Horst SA, Gardella TJ, Baba H, Levine MA, Kronenberg HM (Oct 1990). "Mutation of the signal peptide-encoding region of the preproparathyroid hormone gene in familial isolated hypoparathyroidism". The Journal of Clinical Investigation. 86 (4): 1084–7. doi:10.1172/JCI114811. PMC 296835. PMID 2212001.
• Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A (Nov 1990). "Hypercalcemia and ectopic secretion of parathyroid hormone by an ovarian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone". The New England Journal of Medicine. 323 (19): 1324–8. doi:10.1056/NEJM199011083231907. PMID 2215618.
• Ahn TG, Antonarakis SE, Kronenberg HM, Igarashi T, Levine MA (Mar 1986). "Familial isolated hypoparathyroidism: a molecular genetic analysis of 8 families with 23 affected persons". Medicine. 65 (2): 73–81. doi:10.1097/00005792-198603000-00001. PMID 3005800.
• Tregear GW, van Rietschoten J, Greene E, Niall HD, Keutmann HT, Parsons JA, O'Riordan JL, Potts JT (Apr 1974). "Solid-phase synthesis of the biologically active N-terminal 1 - 34 peptide of human parathyroid hormone". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie. 355 (4): 415–21. doi:10.1515/bchm2.1974.355.1.415. PMID 4474131.
• Niall HD, Sauer RT, Jacobs JW, Keutmann HT, Segre GV, O'Riordan JL, Aurbach GD, Potts JT (Feb 1974). "The amino-acid sequence of the amino-terminal 37 residues of human parathyroid hormone". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 71 (2): 384–8. doi:10.1073/pnas.71.2.384. PMC 388010. PMID 4521809.
• Andreatta RH, Hartmann A, Jöhl A, Kamber B, Maier R, Riniker B, Rittel W, Sieber P (1973). "[Synthesis of sequence 1-34 of human parathyroid hormone]". Helvetica Chimica Acta. 56 (1): 470–3. doi:10.1002/hlca.19730560139. PMID 4721748.
• Jacobs JW, Kemper B, Niall HD, Habener JF, Potts JT (maj 1974). "Structural analysis of human proparathyroid hormone by a new microsequencing approach". Nature. 249 (453): 155–7. doi:10.1038/249155a0. PMID 4833516.
• Vasicek TJ, McDevitt BE, Freeman MW, Fennick BJ, Hendy GN, Potts JT, Rich A, Kronenberg HM (Apr 1983). "Nucleotide sequence of the human parathyroid hormone gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 80 (8): 2127–31. doi:10.1073/pnas.80.8.2127. PMC 393770. PMID 6220408.
• Mayer H, Breyel E, Bostock C, Schmidtke J (1983). "Assignment of the human parathyroid hormone gene to chromosome 11". Human Genetics. 64 (3): 283–5. doi:10.1007/BF00279412. PMID 6885073.
• Hendy GN, Kronenberg HM, Potts JT, Rich A (Dec 1981). "Nucleotide sequence of cloned cDNAs encoding human preproparathyroid hormone". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 78 (12): 7365–9. doi:10.1073/pnas.78.12.7365. PMC 349267. PMID 6950381.
• Hendy GN, Bennett HP, Gibbs BF, Lazure C, Day R, Seidah NG (Apr 1995). "Proparathyroid hormone is preferentially cleaved to parathyroid hormone by the prohormone convertase furin. A mass spectrometric study". The Journal of Biological Chemistry. 270 (16): 9517–25. doi:10.1074/jbc.270.16.9517. PMID 7721880.

Vanjski linkovi

• Parathyroid hormone: analyte monograph - the Association for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine