Misens mutacija

Misens mutacija – u genetici – je tačkasta mutacija u kojoj promjena jednog nukleotid rezultira u kodonu koji kodira drugu aminokiselinu.^[1] Ona je tip nesinonimne supstuitucije.

Supstitucija proteina sa mutacijama DNK

Primjer misens mutacije.
Jedan od nukleotida (adenin) zamenjen je drugim nukleotidom (citozinom) u DNK sekvenci. To rezultira time da se pogrešna aminokiselina (prolin) ugrađuje u proteinsku sekvencu

Misens mutacija odnosi se na promjenu jedne aminokiseline u proteinu, koja proizlazi iz tačkaste mutacije u jednom nukleotidu. Misens mutacija je tip nesinonimine supstitucije u sekvenci DNK. Dvije druge vrste nesimonimne supstitucije su nonsens mutacija – u kojoj se odgovarajući kodon mijenja u preuranjeni stop kodon koji rezultira skraćivanjem rezultirajućeg proteina – i nonstop mutacija – u kojoj brisanje stop kodona zaustavljanje rezultira dužim, nefunkcionalnim proteinom. Misens mutacije mogu rezultirati nefunkcionalnim proteinima,^[2] a takve su mutacije odgovorne za ljudske bolesti kao što su Epidermolysis bullosa, anemija srpastih eritrocitai i SOD1 posredovana ALS.^[3] U najčešćoj varijanti anemije srpastih ćelija, 20. [nukleotid] gena za p lanac hemoglobina promenjen je iz kodona GAG u GTG. Dakle, šesta aminokiselina, glutaminska kiselina je supstituirana valinom – koja je označena kao "E6V" mutacija – a protein je dovoljno izmenjen da izazove bolest srpastih ćelija.^[4]

Nisu sve misens mutacije dovele do značajnih promjena proteina. Aminokiselina može biti zamenjena aminokiselinom vrlo sličnih hemijskih svojstava, a u tom slučaju protein može i dalje normalno funkcionirati; ovo se naziva neutralnom, "tihom", "šutljivom" ili konzervativnom mutacijom. Alternativno, supstitucija aminokiselina može se dogoditi u regiji proteina koja ne utiče značajno na sekundarnu strukturu ili funkciju proteina. Kada aminokiselinu može kodirati više od jednog kodona (takozvano "degenerirano kodiranje"); tada mutacija u kodonu ne može donijeti nikakvu promjenu u translaciji, što jsinonimna supstitucija, a ne misens mutacija.

Primjeri

Divlji tip (lijevo) ai zrema forma (desno ) folamina A (pdb id: 1IFR). Normalno, arginin 527 (plavo) formira „most soli“ sa glutamatom 527 (magenta), ali supstitucija R527L rezultira prekidom ove interakcije (leucin ima nepolarni rep i zbog toga ne može formirati statički most soli).

    DNK: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3'
         3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5'
   mRNA: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3'
Protein:      Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

LMNA misens mutacija (c.1580G>T) uvedena u LMNA gen - položaj 1580 (nt) u DNK sekvenci (CGT) uzrokujući da se guanin zamijeni timinom, dajući CTT u DNK sekvenci. Na razini proteina, ovo rezultira zamjenom arginina leucinom na poziciji 527.^[5] To dovodi do destrukcije solnog mosta destabilizacije strukture. Na razini fenotipa to se manifestira preklapanjem mandibuloakralne displazije i sindroma progerije. Dobijeni transkript i proteinski proizvod je:

DNK: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3'

3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5'

iRNK: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3'

Protein: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

Eksperimentalna analiza

Misens mutacije povezane s rakom mogu dovesti do drastične destabilizacije rezultirajućih proteina.^[6] U 2012. godini predložen je metod za provjeru takvih promjena, i to brza paralelna proteoliza (FASTpp).^[7]

Također pogledajte

Reference

^ "Definition of Missense mutation". MedTerms medical dictionary. MedicineNet. 19. 3. 2012. Arhivirano s originala, 2. 12. 2013. Pristupljeno 25. 4. 2020.
^ Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (1. 1. 2011). "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?". Molecular Cancer. 10 (1): 101. doi:10.1186/1476-4598-10-101. PMC 3170638. PMID 21859464.
^ Boillée, S; Vande Velde, C; Cleveland, D. W. (2006). "ALS: A disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors". Neuron. 52 (1): 39–59. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018. PMID 17015226.
^ "141900 Hemoglobin—Beta Locus; HBB: .0243 Hemoglobin S. Sickle Cell Anemia, included. Malaria, Resistance to, included. HBB, GLU6VAL — 141900.0243". Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM).
^ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). "A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome". Eur J Hum Genet. 20 (11): 1134–40. doi:10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705. PMID 22549407.
^ Bullock, AN; Henckel, J; DeDecker, BS; Johnson, CM; Nikolova, PV; Proctor, MR; Lane, DP; Fersht, AR (23. 12. 1997). "Thermodynamic stability of wild-type and mutant p53 core domain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14338–42. doi:10.1073/pnas.94.26.14338. PMC 24967. PMID 9405613.
^ Minde, DP; Maurice, MM; Rüdiger, SG (2012). "Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp". PLoS ONE. 7 (10): e46147. doi:10.1371/journal.pone.0046147. PMC 3463568. PMID 23056252.

Vanjski linkovi

Commons logo

Commons ima datoteke na temu: Misens mutacija

[1] "Definition of Missense mutation". MedTerms medical dictionary. MedicineNet. 19. 3. 2012. Arhivirano s originala, 2. 12. 2013. Pristupljeno 25. 4. 2020.

[2] Minde, David P; Anvarian, Zeinab; Rüdiger, Stefan GD; Maurice, Madelon M (1. 1. 2011). "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?". Molecular Cancer. 10 (1): 101. doi:10.1186/1476-4598-10-101. PMC 3170638. PMID 21859464.

[3] Boillée, S; Vande Velde, C; Cleveland, D. W. (2006). "ALS: A disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors". Neuron. 52 (1): 39–59. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018. PMID 17015226.

[4] "141900 Hemoglobin—Beta Locus; HBB: .0243 Hemoglobin S. Sickle Cell Anemia, included. Malaria, Resistance to, included. HBB, GLU6VAL — 141900.0243". Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM).

[5] Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M (2012). "A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome". Eur J Hum Genet. 20 (11): 1134–40. doi:10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705. PMID 22549407.

[6] Bullock, AN; Henckel, J; DeDecker, BS; Johnson, CM; Nikolova, PV; Proctor, MR; Lane, DP; Fersht, AR (23. 12. 1997). "Thermodynamic stability of wild-type and mutant p53 core domain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14338–42. doi:10.1073/pnas.94.26.14338. PMC 24967. PMID 9405613.

[7] Minde, DP; Maurice, MM; Rüdiger, SG (2012). "Determining biophysical protein stability in lysates by a fast proteolysis assay, FASTpp". PLoS ONE. 7 (10): e46147. doi:10.1371/journal.pone.0046147. PMC 3463568. PMID 23056252.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]