Ligand (biohemija)

Ligand (lat. ligare = vezati, povezati) je pojam koji se upotrebljava u hemiji, a posebno u organometalnoj i bioneorganskoj hemiji. Označava atom ili molekulu koja je preko neke koordinativne veze koordinirana na središnji metalni ion. Koordinativna veza se postiže kroz Lewisov-karakter povezane supstance: ligandi su Lewisove baze (elektrodonori), a metalni ioni su Lewisove kiseline (elektron-akceptori).

Vezanje se ostvaruje putem međumolekularnih sila, kao što su ionske veze, vodikove veze i Van der Valsove sile. Povratno kovalentno vezanje između liganda i njegove ciljne molekule je rijetka pojava u biološkim sistemima. Vezanje liganda za receptor mijenja hemijsku konformaciju receptora.^[1]^[2]

Funkcionalnost receptora je određena njegovom konfiguracijom. Ligandi mogu da budu supstrati, inhibitori, aktivatori, i neurotransmiteri. Jačina vezanja se označava kao afinitet. Radioligandi su spojevi koji su obilježeni radio izotopima. Upotrebljavaju se in vivo u PET studijama i in vitro, u istraživanjima načina vezanja.

Afinitet receptor/Ligand vezanja

Međusobno dejstvo kod većine liganada sa njihovim mjestom vezanja može biti obilježeno afinitetom veanja. Visok afinitet liganda je rezultat jakih međumolekularnih sila između liganda i njegovog receptora.^[3] Općenito uzevši, vezanje sa visokim afinitetom izaziva duže zadržavanje liganda u aktivnom mjestu receptora. Vezanje takvih liganda za receptore dobija fiziološki značaj onda kada dio energije vezanja izaziva konformacijsku promjenu receptora,^[4] koja dovodi do promjene u ponašanju asociranog ionskog kanala ili enzima.

Dva agonista sa sličnim afinitetom vezanja za receptor.

Ligand koji se može vezati za receptor, mijenja njegovu funkciju i pokreće fiziološki odgovor, te se označava kao agonist tog receptora. Vezanje agonista za receptor se može definisati kao veličina koja je srazmjerna izazvanoj fiziološkoj reakciji i neophodne koncentraciji agonista za izvođenje fiziološke reakcije. Vezanje liganda sa visokim afinitetom podrazumijeva da mu je adekvatna relativno niska koncentracija liganda za maksimalno zauzimanje mjesta vezanja i da se podstakne fiziološka reakcija. Vezanje liganda sa niskim afinitetom praćeno je relativno visokom koncentracijom liganda, koja je potrebna prije nego što je mjesto vezanja maksimalno zauzeto i dostignut maksimalni fiziološki odgovor na ligand. U prikazanom primjeru, dva različita liganda se vežu za isto mjesto vezanja na receptoru. Samo jedan od prikazanih agonista može maksimalno stimulisati receptor, zbog čega se definiše kao "puni agonist". Onaj agonist koji samo djelimično aktivira fiziološki odgovor, naziva se "djelimični agonist. Ligandi koji se vežu za receptor, a ne proizvode fiziološki odgovor su receptori "'antagonisti'". U ovom primjeru, koncentracija na kojoj puni agonist (crvena kriva) polumaksimalno aktivira receptor, je oko 5 x 10⁻⁹ mola.

Dva liganda sa različitim afinitetom vezanja za receptor.

U primjeru koji je na lijevoj strani, krive vezanja liganda su prikazane za dva liganda sa različitim afinitetom vezanja. Vezanje liganda je često okarakterizirano koncentracijom liganda na kojoj je polovina aktivnih mjesta receptora popunjena. Ova veličina je poznata kao konstanta disocijacije (K_d). Ligand koji je označen crvenom krivom ima veći afinitet, a manju vrijednost K_d nego ligand koji je obilježen zelenom krivom. Ako su ova dva liganda prisutna istovremeno za aktivna mjesta, u većoj mjeri, veže se ligand većeg afiniteta. Zato ugljen monoksid može da potisne kisik iz kompleksa sa hemoglobinom, što izaziva trovanje ugljen monoksidom. Afinitet vezanja se najčešće određuje pomoću radio-obilježenih liganda. Eksperimenti homolognog nadmetačkog vezivanja se sastoje od nadmetanja za mjesto vezanja, između obilježenog i neobilježenog liganda.^[5]. Primjeri metoda koje nisu zasnovane na obilježavanju ligandima su površinska plazmon rezonansa (SPR) i dualno polarizacijska interferometrija (DPI). Ove metode mogu također odrediti afinitet, na osnovu analize koncentracije, ali isto tako i na bazi kinetike asocijacije i disocijacije, a u slučaju DPI, konformacijskih promjena koje su izazvane vezanjem.

Potentnost i afinitet vezanja lijekova

Za određivanje ukupne potentnosti lijeka, nisu dovoljni samo podaci o afinitetu vezanja. Potentnost je rezultat kompleksnog međudejstva afiniteta vezanja i efikasnosti liganda. Efikasnost liganda je njegova sposobnost da proizvede biološki odgovor, nakon vezanja za ciljni receptor, kao i veličina tog odgovora. Taj odgovor može biti kao agonist, antagonist ili inverzni agonist, u zavisnosti od vrste proizvedenog fiziološkog odgovora.^[6]

Selektivnost

Selektivni ligandi se obično vežu za ograničeni broj receptora, aneselektivni za više vrsta receptora. Ovo ima važnu ulogu u farmakologiji, gdje su neselektivni lijekovi skloniji izazivanju nepoželjnih efekata, zato što se vežu za nekoliko drugih receptora, pored onog koji proizvodi željeni učinak.

Primjeri uobičajenig liganda

U tabeli koja slijedi prikazani su ligandi koji su poredani uzlazno, prema jačini polja.

(Amfipotentni = ligandi koji vežu grupe na bilo kojoj poziciji.)

Ligand	Formula (spojni atom(i) u vezi: bold)	Naboj	Uobičajeni broj donorskih grupa (u središnjem atomu.)	Opaska
Jod	I⁻	Monoanionski	Jedna
Brom	Br⁻	Monoanionski	Jedna
Sulfid	S²⁻	Dianionski	Jedna (M=S) ili dvije mostovne (M−S−M′)	Tio ili rijetko "mostovni" tiolat
Tiocijanat	S−CN⁻	Monoanionski	Jedna	Ambipotentan (kao i izotiocijanat, ispod)
Hlor	Cl⁻	Monoanionski	Jedna	Također nađen kao mostovni
Nitrat	O−NO− 2	Nonoanionski	Jedna
Azid	N−N− 2	Monoanionski	Jedna
Fluor	F⁻	Monoanionski	Jedna
Hidroksid	O−H⁻	Monoanionski	Jedna	Često se javlja kao mostovni
Oksalat	[O−CO−CO−O]²⁻	Dianionski	Dvije
Voda	O−H₂	Neutralan	Jedna
Nitrit	O−N−O⁻	Monoanionski	Jedna	Ambipotentan (također vidi nitro)
Izotiocijanat	N=C=S⁻	Monoanionski	Jedna	Ambipotentan (vidi: tiocijanat, gore)
Acetonitril	CH₃CN	Neutralan	Jedna
Piridin	C₅H₅N	Neutralan	Jedna
Amonijak	NH₃	Neutralan	Jedna	Amin ili rijetko "amino"
Etilenediamin	NH₂−CH₂−CH₂−NH₂	Neutralan	Dvije
2,2′-Bipiridin	NC₅H₄−C₅H₄N	Neutralan	Dvije	Lahko se reducira u svoj (radikal) ili čak dianion
1,10-Fenantrolin	C₁₂H₈N₂	Neutralan	Dvije
Nitrit (nitro)	N−O− 2	Monoanionski	Jedna	Ambipotentan (vidi nitrit)
Trifenilfosfin	P−(C₆H₅)₃	Neutralan	Jedna
Cijanid	C≡N⁻ N≡C⁻	Monoanionski	Jedna	Može premostiti između metala (obje metalne veze za C ili po jedna za C i N)
Ugljik-monoksid	CO	Neutralan	Jedna	Množe biti mostov na veza između metala (obje metalne veze sa C)

Napomena: Stavke u tablici su poredane prema jačini polja, vezanju navedenih atoma (tj. kao terminalni ligand), po "snazi" promjena liganda, kada se ovaj veže na obavezujući način (naprimjer, kada je mostovni između metala) ili kada je konformacija liganda izobličena (naprimjer, linearnog liganda koji je prisiljen da se putem prostornih interakcija, veže u nelinearnom obliku).

Također pogledajte

Reference

^ Alberts B.; et al. (2002). Molecular Biology of the Cell, 4th Ed. Garland Science. ISBN 0-8153-4072-9. Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)
^ Voet D., Voet J. G. Biochemistry, 3rd Ed.[publisher= Wiley. ISBN 978-0-471-19350-0.
^ Bruce Alberts, Dennis Bray, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts and James D. Watson. (1994). Molecular Molecular Biology of the Cell Provjerite vrijednost parametra |url= (pomoć).CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^ Stephen Nussey and Saffron Whitehead (ured.). "Ligand binding to hormone receptors". Endocrinology: An Integrated Approach. BIOS Scientific Publishers Ltd. ISBN 1-85996-252-1.
^ "Homologous competitive binding curves, A complete guide to nonlinear regression, curvefit.com". Arhivirano s originala, 19. 12. 2007. Pristupljeno 2. 5. 2016.
^ Kenakin, Terrance P. (2006). A pharmacology primer: theory, applications, and methods. Academic Press. ISBN 978-0123705990. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)

Vanjski linkovi

BindingDB
Configuration integral (statistical mechanics), 2008. this wiki site is down; see
This article in the web archive on 2012 April 28.

Logo Commonsa

Ligand (biochrmistry) na Wikimedia Commonsu.

[<"Alberts"-1] Alberts B.; et al. (2002). Molecular Biology of the Cell, 4th Ed. Garland Science. ISBN 0-8153-4072-9. Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)

[Volet-Volet-2] Voet D., Voet J. G. Biochemistry, 3rd Ed.[publisher= Wiley. ISBN 978-0-471-19350-0.

[Alberts-3] Bruce Alberts, Dennis Bray, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts and James D. Watson. (1994). Molecular Molecular Biology of the Cell Provjerite vrijednost parametra |url= (pomoć).CS1 održavanje: više imena: authors list (link)

[Nussey-4] Stephen Nussey and Saffron Whitehead (ured.). "Ligand binding to hormone receptors". Endocrinology: An Integrated Approach. BIOS Scientific Publishers Ltd. ISBN 1-85996-252-1.

[5] "Homologous competitive binding curves, A complete guide to nonlinear regression, curvefit.com". Arhivirano s originala, 19. 12. 2007. Pristupljeno 2. 5. 2016.

[AffinityVsEfficacy-6] Kenakin, Terrance P. (2006). A pharmacology primer: theory, applications, and methods. Academic Press. ISBN 978-0123705990. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]