Wikipedia

Kontrolna tačka ćelijskog ciklusa

Kontrolne tačke ćelijskog ciklusa su kontrolni mehanizmi u eukariotskom ćelijskom ciklusu koji osiguravaju njegovo pravilno napredovanje. Svaka kontrolna tačka služi kao potencijalna završna tačka tokom ćelijskog ciklusa, kada se procenjuju uslovi ćelije, pri čemu se progresija kroz različite faze ćelijskog ciklusa dešava samo kada su ispunjeni povoljni uslovi. Postoji mnogo kontrolnih tačaka u ćelijskom ciklusu,[1] ali tri glavne su: G1 kontrolna tačka, takođe poznata kao Start ili restrikcijska kontrolna tačka ili glavna kontrolna tačka; G2/M kontrolna tačka i prijelaz iz metafaze u anafazu, također poznat kao vretenska kontrolna tačka.[2] Progresija kroz ove kontrolne tačke je uglavnom određena aktivacijom ciklin-zavisne kinaze regulatornim proteinskim podjedinicama zvanim ciklini, čiji se različiti oblici proizvode u svakoj fazi ćelijskog ciklusa za kontrolu specifičnih događaja koji se tamo dešavaju.[3][4]

Koraci ćelijskog ciklusa. Tačka ograničenja se javlja između G1 i međufaze S faze. G2-M kontrolna tačka se javlja između G2 i M faze. Kontrolna tačka vretena se javlja tokom M faze. Prikazani su ključni ciklini povezani sa svakom fazom.

G1 (restrikcijsla) kontrolna tačka

uredi
Glavni članak: Restikcijska tačka

Kontrolna tačka G1, poznata i kao restrikciona tačka u ćelijama sisara i početna tačka u kvascu, je tačka u kojoj se ćelija obavezuje da uđe u ćelijski ciklus. Kako ćelija napreduje kroz G1, ovisno o unutrašnjim i vanjskim uvjetima, može ili odgoditi G1, ući u stanje mirovanja poznato kao G0, ili nastaviti dalje od restrikcijske tačke.Oštećenje DNK je glavna indikacija da se ćelija "ograniči" i da ne ulazi u ćelijski ciklus. Odluka da se posveti novom krugu ćelijske diobe događa se kada ćelija aktivira transkripciju zavisnu od ciklina-CDK koja promovira ulazak u S fazu. Ova kontrolna tačka osigurava dalji proces.[5]

Tokom rane G1, postoje tri represora transkripcije, poznata kao džepni proteini, koji se vezuju za faktore transkripcije E2F. Porodica E2F gena je grupa faktora transkripcije koji ciljaju mnoge gene koji su važni za kontrolu ćelijskog ciklusa, uključujući cikline, CDK, regulatore kontrolnih tačaka i proteine za popravak DNK. Pogrešna regulacija porodice E2F se često nalazi u slučajevima raka, pružajući dokaz da je porodica E2F neophodna za čvrstu regulaciju replikacije i diobe DNK. Tri džepna proteina su retinoblastom ( Rb), p107 i p130, koji se vezuju za faktore transkripcije E2F, kako bi spriječili progresiju preko G1 kontrolne tačke.

Porodica gena E2F kodira neke proteine sa aktivatorskim mehanizmima i neke proteine sa represivnim mehanizmima. P107 i p130 djeluju kao korepresori za E2F 4 i E2F 5, radeći na potiskivanju transkripcijskih faktora koji promovišu G1-to-S. Treći džepni protein, Rb, vezuje se i potiskuje E2F 1, E2F 2 i E2F 3, koji su E2F proteini sa aktivacijskim sposobnostima.

Pozitivna povratna sprega ima esencijalnu ulogu u regulaciji progresije od G1 do S faze, posebno uključujući fosforilaciju Rb kompleksom ciklin/CDK proteina. Rb bez fosfata, ili nefosforilirani Rb, reguliše izlazak i diferencijaciju G0 ćelijskog ciklusa. Tokom početka G1 faze, faktori rasta i oštećenje DNK signaliziraju porast nivoa ciklina D, koji se zatim vezuje za Cdk4 i Cdk6 i formira kompleks ciklinD:Cdk4/6.[6] Poznato je da ovaj kompleks inaktivira Rb fosforilacijom. Međutim, detalji fosforilacije Rb prilično su složeni i specifični u poređenju sa prethodnim saznanjima o G1 kontrolnoj tački. CiklinD:Cdk4/6 postavlja samo jedan fosfat, ili monofosforilate, Rb na jedno od svojih četrnaest pristupačnih i jedinstvenih mjesta fosforilacije. Svaka od četrnaest specifičnih monofosforiliranih izoformi ima različitu preferenciju vezanja za članove porodice E2F, što vjerovatno doprinosi raznolikosti ćelijskih procesa u tijelu sisara.[6]

E2F 4 i E2F 5 ovise o p107 i p130 kako bi zadržali svoju jedarnu lokalizaciju. Međutim, ciklin D:Cdk 4/6 također fosforilira p107 i p130, proces koji oslobađa njihovo vezivanje iz E2F 4 i 5 (koji zatim pobjegnu u citoplazmu) i omogućava E2F 1-3 da se veže za DNK i započne transkripciju ciklina E.[5] Rb proteini održavaju svoje monofosforilirano stanje tokom rane G1 faze, dok se ciklin E akumulira i vezuje za Cdk2.

CiklinE:Cdk2 ima dodatnu važnu ulogu fosforilacije u G1-S tranziciji. Konkretno, ciklinE:Cdk2 promovira pozitivnu povratnu spregu koja stvara prekidač „sve ili ništa“. U mnogim mrežama genetičke kontrole, pozitivna povratna informacija osigurava da ćelije ne klize naprijed-nazad između faza ćelijskog ciklusa [7] Ciklin E:Cdk2 nastavlja da fosforilira Rb na svim njegovim mestima fosforilacije, koji se takođe nazivaju “hiper-fosforilat”, što osigurava potpunu inaktivaciju Rb. Hiperfosforilacija Rb se smatra kasnom G1 restrikcijskom tačkom, nakon koje ćelija ne može da ide unazad u ćelijskom ciklusu. U ovom trenutku, E2F 1-3 proteini se vezuju za DNK i transkribiraju ciklin A i Cdc 6.[6]

Ciklin-zavisni inhibitor kinaze 1B (CDKN1B), također poznat kao p27, vezuje se za i inhibicijom sprečava aktivaciju ciklinaE:Cdk2. Međutim, kako se ciklin A akumulira i veže za Cdk2, oni formiraju kompleks i inhibiraju p27. U G1 faze, ciklin zavisna kinaza radi zajedno sa ciklin-zavisnom kinazom S faze ciljajući p27 za razgradnju. Zauzvrat, ovo omogućava potpunu aktivaciju ciklina A:Cdk2, kompleksa koji fosforilira E2F 1-3 inicira njihovu disocijaciju od promotorskih mjesta DNK. Ovo omogućava E2F 6-8 da se veže za DNK i inhibira transkripciju.[5] Negativna povratna sprega koja se koristi za uspješno inhibiranje inhibitora, p27, je još jedan bitan proces koji koriste ćelije kako bi osigurale jednosmjerno kretanje i bez povratka kroz ćelijski ciklus.

Kada dođe do oštećenja DNK, ili kada ćelija otkrije bilo kakve defekte koji zahtijevaju da odgodi ili zaustavi ćelijski ciklus u G1, do zaustavljanja dolazi kroz nekoliko mehanizama. Brzi odgovor uključuje događaje fosforilacije koji započinju ili s kinazom ATM (mutirana ataxia telangiectasia) ili ATR , koji djeluju kao senzori, ovisno o tipu oštećenja. Ove kinaze fosforilišu i aktiviraju efektorske kinaze Chk2 i Chk1, koje zauzvrat fosforilišu fosfatazu Cdc25A, označavajući je tako za ubikvitinaciju i degradaciju. Kako Cdc25A aktivira prethodno pomenuti ciklin E-CDK2 kompleks uklanjanjem inhibitornih fosfata iz CDK2, u odsustvu Cdc25A, ciklin E-CDK2 ostaje neaktivan, a ćelija ostaje u fszi G1.

Za održavanje zastoja, pokreće se drugi odgovor, kojim Chk2 ili Chk1 fosforiliraju p53, supresor tumora, a to stabilizira p53 sprečavajući ga da veže Mdm2, ubikvitin-ligazu koja inhibira p53, ciljajući ga na degradaciju. Stabilni p53 tada djeluje kao aktivator transkripcije nekoliko ciljnih gena, uključujući p21, inhibitor G1-do-S kompleksa ciklin E-CDK2 koji promoviše. Osim toga, drugi mehanizam kojim se p21 aktivira je akumulacija p16 kao odgovor na oštećenje DNK. p16 remeti ciklin D-CDK4 komplekse, uzrokujući otpuštanje p21 iz kompleksa, što dovodi do defosforilacije i aktivacije Rb, što omogućava Rb da se veže i inhibira E2F 1-3, čime se održava ćelija od prelaska u S fazu.[8] Recently, some aspects of this model have been disputed.[9]

Kontrolna tačka G2

uredi
Također pogledajte: Kontrolna tačka oštećenja G2-M DNK
 
Koncentracija mitotskog ciklina pokazuje histerezu i bistabilnost u odnosu na aktivaciju Cdk1

Nakon replikacije DNK u S fazi, ćelija prolazi kroz fazu rasta poznatu kao G2. Za to vrijeme se proizvode neophodni mitotski proteini i ćelija je još jednom podvrgnuta regulatornim mehanizmima, kako bi se osigurao odgovarajući status za ulazak u proliferativnu mitotsku (M) fazu. Više mehaničkih kontrolnih tačaka uključeno je u ovu tranziciju iz G2 u M, sa zajedničkim faktorom ujedinjavanja aktivnosti ciklin-Cdk.

Iako postoje varijacije u potrebnim kompleksima ciklin-Cdk među organizmima, neophodnost aktivnosti kinaze je konzervirana i tipski se fokusira na jedno uparivanje. U fisijskom kvascu (‘’Sacharomyces pombae) postoje tri različita oblika mitotskog ciklina, a šest u pupajućem kvascu (Sacharomyces c erevu+isiae, ali primarni ciklin koji se koristi je ciklin B.[10] Ciklina B će poslužiti kao referenca za diskusiju o tranziciji G2/M kontrolne tačke.

Slično S fazi, G2 doživljava kontrolnu tačku oštećenja DNK. Ćelija se još jednom ispituje na mjesta oštećenja DNK ili nepotpune replikacije, a kinaze ATR i ATM se regrutuju za mjesta oštećenja. Aktivacija Chk1 i Chk2 se također odvija, kao i aktivacija p53, da izazove zaustavljanje ćelijskog ciklusa i zaustavljanje progresije u mitozu. Dodatna komponenta S faze, prereplikacijski kompleks, mora biti inaktivirana fosforilacijama ciklina B-Cdk1.[11]

Kako se procjenjuju ove prethodne kontrolne tačke, akumulacija G2 proteina služi za aktiviranje aktivnosti ciklinB-Cdk1 putem više mehanizama. CiklinA-Cdk2 aktivira Cdc25, aktivator ciklinB-Cdk1, koji zatim deaktivira ciklinB-Cdk1 inhibitor, Wee1. Ovo rezultira pozitivnom povratnom spregom, značajno povećavajući ekspresiju ciklinaB i aktivaciju Cdk1. Kako ćelija napreduje kroz G2 i dostiže G2/M tranziciju, kinaza Plk1 fosforilira Wee1, koji cilja na Wee1 radi razgradnje preko kompleksa SCF ubikvitin-ligaza.[12] Dodatna funkcija Plk1 je aktiviranje Cdc25 putem fosforilacije. Kombinovani efekat degradacije Wee1 i aktivacije Cdc25 je neto uklanjanje inhibitorne fosforilacije iz cdc2, koja aktivira cdc2. Plk1 se aktivira na tranziciji G2/M od strane aurore A i bore, koje se akumuliraju tokom G2 i formiraju aktivacijski kompleks. Kompleks Plk1-Cdc2-cdc25 tada pokreće pozitivnu povratnu petlju koja služi za daljnju aktivaciju Cdc2, a u kombinaciji s povećanjem nivoa ciklina B tokom G2, rezultirajući cdc2-ciklin B kompleksi zatim aktiviraju nizvodne ciljeve koji podstiču ulazak u mitozu.[13] The resultant Cdk1 activity also activates expression of Mem1-Fkh, a G2/M transition gene.[14] Brzi porast aktivnosti ciklinB-Cdk1 je neophodan, jer je inicijacija M faze događaj sve ili ništa koji uključuje histerezu. Histereza aktivnosti Cdk1 preko ciklina B pokreće ulazak u M fazu, uspostavljanjem minimalnog praga koncentracije ciklina B. Ovo postoji na nivou višem od minimuma potrebnog za nastavak M faze nakon ulaska, djelujući kako bi se zaštitio princip sve ili ništa. Ova ulazna koncentracija se dodatno povećava u slučaju nepotpunih replikacija DNK, dodajući još jedan regulatorni mehanizam na prelaznoj tački G2/M.[15] Prisustvo histereze omogućava da ulazak u M fazu bude visoko reguliran kao funkcija aktivnosti ciklinB-Cdk1.

Mehanizmi pomoću kojih se sprečava ulazak mitoze kao odgovor na oštećenje DNK slični su onima u G1/S kontrolnoj tački. Oštećenje DNK pokreće aktivaciju gore pomenutog ATM/ATR puta, u kojem ATM/ATR fosforilira i aktivira kinaze kontrolne tačke Chk1/Chk2. Chk1/2 fosforilira cdc25 koji, osim što je inhibiran, također se sekvestrira u citoplazmi od strane 14-3-3 proteina. 14-3-3 su regulirani p53, koji se, kao što je ranije spomenuto, aktivira Chk1 i ATM/ATR. p53 također transaktivira p21, a i p21 i 14-3-3 zauzvrat inhibiraju ciklin B-cdc2 komplekse kroz fosforilaciju i citoplazmatsko sekvestriranje cdc2. Osim toga, inaktivacija cdc25 rezultira njegovom nesposobnošću da defosforilira i aktivira cdc2.[16][17] Finally, another mechanism of damage response is through the negative regulation of Plk1 by ATM/ATR, which in turn results in the stabilization of Wee1 and Myt1, which can then phosphorylate and inhibit cdc2, thus keeping the cell arrested in G2 until the damage is fixed.[18]

Metafazna komntrolna tačka

uredi
Glavni članak: Vretenska kontrolna tačka

Kontrolna tačka mitotskog vretena javlja se na tački u metafazi, gdje su svi hromosomi trebali da se poravnaju na mitotskoj ploči i da su pod bipolarnom tenzijom. Napetost koju stvara ova bipolarna vezanost je ono što se osjeća, što inicira ulazak u anafazu. Da bi se to postiglo, senzorski mehanizam osigurava da kompleks koji promovra anafazu (APC/C) više nije inhibiran, koji sada može slobodno razgraditi ciklin B, koji sadrži D-kutiju (kutiju za uništavanje ), i razbiti sekurin.[19] Potonji je protein čija je funkcija da inhibira separazu, koja zauzvrat siječe kohezine, proteinski kompozit odgovoran za koheziju sestrinskih hromatida.[20] Jednom kada se ovaj inhibitorni protein razgradi ubikvitinacijom i naknadnom proteolizom, separaza tada uzrokuje odvajanje sestrinske hromatide.[21] Nakon što se ćelija podijeli na svoje dvije kćerke ćelije, ćelija ulazi u G1.

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Hartwell, L.; Weinert, T. (3. 11. 1989). "Checkpoints: controls that ensure the order of cell cycle events". Science (jezik: engleski). 246 (4930): 629–634. Bibcode:1989Sci...246..629H. doi:10.1126/science.2683079. ISSN 0036-8075. PMID 2683079.
  2. ^ Morgan, David Owen (1958–2007). The cell cycle : principles of control. London: New Science Press. ISBN 978-0-19-920610-0. OCLC 70173205.
  3. ^ Murray, A.; Kirschner, M. (3. 11. 1989). "Dominoes and clocks: the union of two views of the cell cycle". Science (jezik: engleski). 246 (4930): 614–621. Bibcode:1989Sci...246..614M. doi:10.1126/science.2683077. ISSN 0036-8075. PMID 2683077.
  4. ^ Morgan, David O. (novembar 1997). "CYCLIN-DEPENDENT KINASES: Engines, Clocks, and Microprocessors". Annual Review of Cell and Developmental Biology (jezik: engleski). 13 (1): 261–291. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.261. ISSN 1081-0706. PMID 9442875.
  5. ^ a b c Bertoli C, Skotheim JM, de Bruin RA (august 2013). "Control of cell cycle transcription during G1 and S phases". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 14 (8): 518–28. doi:10.1038/nrm3629. PMC 4569015. PMID 23877564.
  6. ^ a b c Narasimha AM, Kaulich M, Shapiro GS, Choi YJ, Sicinski P, Dowdy SF (juni 2014). "Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation". eLife. 3. doi:10.7554/eLife.02872. PMC 4076869. PMID 24876129.
  7. ^ Skotheim JM, Di Talia S, Siggia ED, Cross FR (juli 2008). "Positive feedback of G1 cyclins ensures coherent cell cycle entry". Nature. 454 (7202): 291–6. Bibcode:2008Natur.454..291S. doi:10.1038/nature07118. PMC 2606905. PMID 18633409.
  8. ^ Bartek J, Lukas J (decembar 2001). "Mammalian G1- and S-phase checkpoints in response to DNA damage". Current Opinion in Cell Biology. 13 (6): 738–47. doi:10.1016/S0955-0674(00)00280-5. PMID 11698191.
  9. ^ Bertoli C, de Bruin RA (juli 2014). "Turning cell cycle entry on its head". eLife. 3: e03475. doi:10.7554/eLife.03475. PMC 4076868. PMID 24986860.
  10. ^ Morgan D (2007). The Cell Cycle Principles of Control. New Science Press. str. 92–95.
  11. ^ Morgan D (2007). The Cell Cycle Principles of Control. New Science Press. str. 228–229.
  12. ^ Guardavaccaro D, Pagano M (april 2006). "Stabilizers and destabilizers controlling cell cycle oscillators". Molecular Cell. 22 (1): 1–4. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.017. PMID 16600864.
  13. ^ Seki A, Coppinger JA, Jang CY, Yates JR, Fang G (juni 2008). "Bora and the kinase Aurora a cooperatively activate the kinase Plk1 and control mitotic entry". Science. 320 (5883): 1655–8. Bibcode:2008Sci...320.1655S. doi:10.1126/science.1157425. PMC 2834883. PMID 18566290.
  14. ^ Morgan D (2007). The Cell Cycle Principles of Control. New Science Press. str. 44–45, 90.
  15. ^ Sha W, Moore J, Chen K, Lassaletta AD, Yi CS, Tyson JJ, Sible JC (februar 2003). "Hysteresis drives cell-cycle transitions in Xenopus laevis egg extracts". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (3): 975–80. Bibcode:2003PNAS..100..975S. doi:10.1073/pnas.0235349100. PMC 298711. PMID 12509509.
  16. ^ Wang Y, Ji P, Liu J, Broaddus RR, Xue F, Zhang W (februar 2009). "Centrosome-associated regulators of the G(2)/M checkpoint as targets for cancer therapy". Molecular Cancer. 8 (1): 8. doi:10.1186/1476-4598-8-8. PMC 2657106. PMID 19216791.
  17. ^ Löbrich M, Jeggo PA (novembar 2007). "The impact of a negligent G2/M checkpoint on genomic instability and cancer induction". Nature Reviews. Cancer. 7 (11): 861–9. doi:10.1038/nrc2248. PMID 17943134. S2CID 30207932.
  18. ^ Harper JW, Elledge SJ (decembar 2007). "The DNA damage response: ten years after". Molecular Cell. 28 (5): 739–45. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.
  19. ^ Peters JM (decembar 1998). "SCF and APC: the Yin and Yang of cell cycle regulated proteolysis". Current Opinion in Cell Biology. 10 (6): 759–68. doi:10.1016/S0955-0674(98)80119-1. PMID 9914180.
  20. ^ Ciosk R, Zachariae W, Michaelis C, Shevchenko A, Mann M, Nasmyth K (juni 1998). "An ESP1/PDS1 complex regulates loss of sister chromatid cohesion at the metaphase to anaphase transition in yeast". Cell. 93 (6): 1067–76. doi:10.1016/S0092-8674(00)81211-8. PMID 9635435. S2CID 9951929.
  21. ^ Karp, Gerald (2005). Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments (4th izd.). Hoboken, New Jersey: John Wiley and Sons. str. 598–9. ISBN 978-0-471-16231-5.

Vanjski linkovi

uredi

Šablon:Ćelijski ciklus

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Kontrolna_tačka_ćelijskog_ciklusa&oldid=3485705"