HMGCL

3-Hidroksimetil-3-metilglutaril-koenzim A lijaza (hidroksimetilglutaricacidurija)
3-Hidroksimetil-3-metilglutaril-koenzim A lijaza (hidroksimetilglutaricacidurija)
	Pretpostavljena koordinacija magnezijevog iona (zeleno) u HMG-CoA lijazi. Plavom bojom su istaknute obje molekule vode.
Identifikatori
Simbol	HMGCL
NCBI gen	3155
HGNC	5005
OMIM	246450
RefSeq	NM_000191
UniProt	P35914
Ostali podaci
EC broj	4.1.3.4
Lokus	Hrom. 1 p36.1-p35
Strukture
Pretraga za
Strukture	Swiss-model
Domene	InterPro

Hidroksimethilglutaril-CoA lijaza
Hidroksimethilglutaril-CoA lijaza
	Dimer ljudske HMG-CoA lijaze
Identifikatori
Simbol	HMGCL
CAS broj	9030-83-5

HMGCL
Identifikatori
Aliasi
Vanjski ID-jevi	GeneCards: [1]
Ortolozi
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n; a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

3-Hidroksi-3-metilglutaril-CoA lijaza ili HMG-CoA lijaza jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom HMGCL sa hromosoma 1. To je ključni enzim u ketogenezi (formiranju ketonskog tijela). To je ketogeni enzim u jetri koji katalizira stvaranje acetoacetata iz HMG-CoA unutar mitohondrija. Također ima značajnu ulogu u katabolizmu aminokiseline leucina.

Struktura

HMGCL gen kodira protein od 34,5 kDa koji a nalazi na mitohondrijama i peroksisomima.^[1] Zbog alternativne prerade, poznate su višestruke izoforme proteina. Glavna izoforma (izoforma 1) je najeksprimiranija u jetri,^[1] dok se izoforma 2 nalazi u tkivima koja zahtijevaju energiju uključujući mozak, srce i skeletne mišiće.^[2]

Struktura HMGCL proteina je razriješena kristalografijom rendgenskim zrakama pri rezoluciji 2,1-Å i otkriva da protein može funkcionirati kao dimer. Pristup aktivnom mjestu supstrata enzima HMGCL uključuje vezivanje supstrata preko šupljine koja se nalazi na C-kraju strukture beta-barela.^[3] Osim toga, ostatak lizina 48 koji je mutiran kod pacijenata sa nedostatkom 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA lijaze također je neophodan za vezivanje supstrata.^[4]

Funkcija

HMGCL protein ima esencijalnu ulogu u razgradnji dijetetskih proteina i masti za energiju. :Katalizira reakciju:

(S)-3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA = acetil-CoA + acetoacetat.

i zahtijeva dvovalentni metalni ion kao kofaktor.^[5]

Enzim je potreban za ketogenezu u jetri, a također je odgovoran za obradu aminokiseline leucina unutar mitohondrija

Ketogeneza

Klinički značaj

Nedostatak

Nedostatak HMG-CoA lijaze uzrokuje hipoketotsku hipoglikemiju sličnu onoj uzrokovanoj mutacijama HMGCS2, ali također dovodi do akumulacije organske kiseline i metaboličke acidoze zbog izmijenjenog metabolizma leucina. Ovaj poremećaj se može zamijeniti s Reyeovim sindromom, zbog simptoma povraćanja, letargije i konvulzija.

Mutacije u genu HMGCL uzrokuju nedostatak 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA lijaze (HMGCLD), rijetku autosomno recesivnu urođenu grešku metabolizma, karakteriziranu poremećajem ketogeneze i katabolizma L-leucina. Do danas je povezano više od 30 različitih mutacija uključujući misens različitih ostataka sa pacijentima sa HMGCLD u različitim porodicama i etničkim grupama.^[6] HMGCLD se obično javlja u prvoj godini života pacijenta, nakon perioda gladovanja. Klinički akutni simptomi uključuju povraćanje, napade, metaboličku acidozu, hipoketonsku hipoglikemiju i letargiju.^[7]

Interakcije

HMGCL je u interakciji sa samim sobom da bi formirao homodimere i homotetramere. U eksperimentima dvohibridnog kvasca također je prikazana interakcija sa DNAJA1.

Reference

^ ^a ^b Ashmarina LI, Robert MF, Elsliger MA, Mitchell GA (1996). "Characterization of the hydroxymethylglutaryl-CoA lyase precursor, a protein targeted to peroxisomes and mitochondria". Biochem. J. 315 ( Pt 1): 71–5. doi:10.1042/bj3150071. PMC 1217198. PMID 8670134.
^ Puisac B, Ramos M, Arnedo M, Menao S, Gil-Rodríguez MC, Teresa-Rodrigo ME, Pié A, de Karam JC, Wesselink JJ, Giménez I, Ramos FJ, Casals N, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pié J (2012). "Characterization of splice variants of the genes encoding human mitochondrial HMG-CoA lyase and HMG-CoA synthase, the main enzymes of the ketogenesis pathway". Mol. Biol. Rep. 39 (4): 4777–85. doi:10.1007/s11033-011-1270-8. PMID 21952825. S2CID 16280588.
^ Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ (2010). "Functional insights into human HMG-CoA lyase from structures of Acyl-CoA-containing ternary complexes". J. Biol. Chem. 285 (34): 26341–9. doi:10.1074/jbc.M110.139931. PMC 2924059. PMID 20558737.
^ Carrasco P, Menao S, López-Viñas E, Santpere G, Clotet J, Sierra AY, Gratacós E, Puisac B, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pie J, Casals N (2007). "C-terminal end and aminoacid Lys48 in HMG-CoA lyase are involved in substrate binding and enzyme activity". Mol. Genet. Metab. 91 (2): 120–7. doi:10.1016/j.ymgme.2007.03.007. PMID 17459752.
^ Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). "Investigation of conserved acidic residues in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase: implications for human disease and for functional roles in a family of related proteins". J. Biol. Chem. 278 (39): 37092–8. doi:10.1074/jbc.M304472200. PMID 12874287.
^ Menao S, López-Viñas E, Mir C, Puisac B, Gratacós E, Arnedo M, Carrasco P, Moreno S, Ramos M, Gil MC, Pié A, Ribes A, Pérez-Cerda C, Ugarte M, Clayton PT, Korman SH, Serra D, Asins G, Ramos FJ, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Casals N, Pié J (2009). "Ten novel HMGCL mutations in 24 patients of different origin with 3-hydroxy-3-methyl-glutaric aciduria". Human Mutation. 30 (3): E520–9. doi:10.1002/humu.20966. PMID 19177531. S2CID 2826349.
^ OMIM: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa lyase deficiency; HMGCLD -246450