HLA-DR
HLA-DR je MHC klasa II receptor ćelijske površine kodiran kompleksom HLA na hromosomu 6, regija 6p21.31. Kompleks HLA-DR-a (Human Leukocitni Antigen – DR izotip) i peptida, dug uglavnom između devet i 30 aminokiselina , čini ligand za T-ćelijski receptor (TCR). HLA (ljudski leukocitni antigeni) su prvobitno definisani kao antigeni na površini ćelije koji posreduju bolest transplantata protiv domaćina. Identifikacija ovih antigena dovela je do većeg uspjeha i dugovječnosti u transplantaciji organa.
| HLA-DR | |
|---|---|
| Identifikatori | |
| Simbol | DR
 |
Antigeni koji su najodgovorniji za gubitak transplantata su HLA-DR (prvih šest mjeseci), HLA-B (prve dvije godine) i HLA-A (dugotrajno preživljavanje).[1] Dobro podudaranje ovih antigena između domaćina i donora je najkritičnije za postizanje preživljavanja transplantata.
HLA-DR je također uključen u nekoliko autoimunskih stanja, podložnost bolestima i otpornost na bolesti. Takođe je blisko povezan sa HLA-DQ i ova veza često otežava rješavanje faktora koji je više uzročnik bolesti.
HLA-DR molekule se povećavaju kao odgovor na signalizaciju. U slučaju infekcija, peptid (kao što je peptid stafilokoknog enterotoksina I) je vezan za DR molekulu i predstavljen na nekoliko od velikog broja receptora T-ćelija koji se nalaze na T-pomoćnim ćelijama. Ove ćelije se zatim vezuju za antigene na površini B-ćelija, stimulišući proliferaciju B-ćelija.
Funkcija
uredi
Primarna funkcija HLA-DR je da prezentira peptidne antigene, potencijalno stranog porijekla, imunskom sistemu u svrhu izazivanja ili supresije T-(pomoćnika)- ćelijske reakcije koje na kraju dovode do proizvodnje antitijela protiv istog peptidnog antigena. Ćelije koje prezemntiraju antigen (makrofagi, B-ćelije i dendritke ćelije) su ćelije u kojima se obično nalaze DR. Povećana količina DR 'antigena' na površini ćelije često je odgovor na stimulaciju, te je stoga DR također marker za imunsku stimulaciju.
Struktura
urediHLA-DR je αβ heterodimer, receptor ćelijske površine, čija svaka podjedinica sadrži dva ekstracelularna domena, domen koji se proteže kroz membranu i citoplazmatski rep. I α i β lanci su usidreni u membrani. N-terminalni domen zrelog proteina formira alfa-heliks koji čini izloženi dio veznog žlijeba, C-terminalni citoplazmatski region je u interakciji sa drugim lancem, formirajući beta-list ispod žlijeba za vezivanje koji se proteže do ćelijske membrane. Većina peptidnih kontaktnih pozicija nalazi se u prvih 80 ostataka svakog lanca.
Genetika
urediGenetika HLA-DR je složena. HLA-DR je kodiran sa nekoliko lokusa i nekoliko 'gena' različitih funkcija na svakom lokusu. DR α-lanac je kodiran pomoću lokusa HLA-DRA. Za razliku od ostalih DR lokusa, funkcionalne varijacije u zrelim DRA genskim proizvodima su odsutne. (Napomena: vidi tabelu Broj varijantnih alela HLA-DR lokusa- smanjuje potencijalne funkcionalne kombinacije sa ~1400 na ~400 (tabela nije tačna jer se novi aleli neprestano dodaju; nisu svi novi aleli funkcionalne varijante zrelih podjedinica).
| DR | DR-DQ | DR | DQ | Frekvencija | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Serotip | Haplotip | B1 | A1 | B1 | %[2] | ||
| DR1 | DR1-DQ5 | 01:01 | 01:01 | 05:01 | 9. | 1 | |
| 01:02 | 01:01 | 05:01 | 1. | 4 | |||
| 01:03 | 01:01 | 05:01 | 0. | 5 | |||
| DR3 | DR3-DQ2 | 03:01 | 05:01 | 02:01 | 13. | 1 | |
| DR4 | DR4-DQ7 | 04:01 | 0300 | 03:01 | 5. | 4 | |
| 04:07 | 0300 | 03:01 | 0. | 9 | |||
| DR4-DQ8 | 04:01 | 0300 | 03:02 | 5. | 0 | ||
| 04:02 | 0300 | 03:02 | 1. | 0 | |||
| 04:03 | 0300 | 03:02 | 0. | 4 | |||
| 04:04 | 0300 | 03:02 | 3. | 9 | |||
| 04:05 | 0300 | 03:02 | 0. | 3 | |||
| DR7 | DR7-DQ2 | 07:01 | 02:01 | 02:02 | 11. | 1 | |
| DR7-DQ9 | 07:01 | 02:01 | 03:03 | 3. | 7 | ||
| DR8 | DR8-DQ4 | 08:01 | 04:01 | 04:02 | 2. | 2 | |
| DR8-DQ7 | 08:03 | 06:01 | 03:01 | 0. | 1 | ||
| DR9 | DR9-DQ9 | 09:01 | 0300 | 03:03 | 0. | 8 | |
| DR10 | DR10-DQ5 | 10:01 | 01:04 | 05:01 | 0. | 7 | |
| DR11 | DR11-DQ7 | 11:01 | 05:05 | 03:01 | 5. | 6 | |
| 11:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 3 | |||
| 11:04 | 05:05 | 03:01 | 2. | 7 | |||
| DR12 | DR12-DQ7 | 12:01 | 05:05 | 03:01 | 1. | 1 | |
| DR13 | DR13-DQ6 | 13:01 | 01:03 | 06:03 | 5. | 6 | |
| 13:02 | 01:02 | 06:04 | 3. | 4 | |||
| 13:02 | 01:02 | 06:09 | 0. | 7 | |||
| DR13–DQ7 | 13:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 7 | ||
| DR14 | DR14 – DQ5 | 14:01 | 01:04 | 05:03 | 2. | 0 | |
| DR15 | DR15-DQ6 | 15:01 | 01:02 | 06:02 | 14. | 2 | |
| 15:02 | 01:03 | 06:01 | 0. | 7 | |||
| DR16 | DR16–DQ5 | 16:01 | 01:02 | 05:02 | 1. | 0 | |
DR β-lanac[3] je kodiran sa četiri lokusa, međutim ne više od tri funkcionalna lokusa prisutna su u jednoj jedinki, a ne više od dva na jednom hromosomu. Ponekad osoba može imati samo dvije kopije istog lokusa, DRB1*. HLA-DRB1 lokus je sveprisutan i kodira veoma veliki broj funkcionalno varijabilnih genskih proizvoda (HLA-DR1 do HLA-DR17). HLA-DRB3 lokus kodira HLA-DR52 specifičnost, umjereno je varijabilan i promjenjivo je povezan sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB4 lokus kodira HLA-DR53 specifičnost, ima neke varijacije i povezan je sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB5 lokus kodira HLA-DR51 specifičnost, koja je obično nepromjenjiva i povezana je sa HLA-DR2 tipovima.
- Povezivanje (vidi tabelu)
- DQA1 i DQB1
- Neravnoteža veze postoji za mnoge DR-DQ tipove.
- Pitanja nomenklature. Neke starije studije mogu se odnositi na DR15 ili 16 kao DR2, a DQ5 i DQ6 kao DQ1, stoga se haplotip DR2-DQ1 obično odnosi na DR15-DQ6, ali se može odnositi na DR16-DQ5. DR5 se koristi za upućivanje na DR11 i DR12, u kom slučaju se može koristiti DQ3. U ovim slučajevima DQ3 se gotovo uvijek može protumačiti kao DQ7, ali DR5 je najčešće DR11, a rjeđe DR12. Slični problemi postoje za DR6 u odnosu na DR13 i DR14. DR6-DQ1 se može odnositi na DR13-DQ6 ili rjeđe DR14-DQ5, ali DR6-DQ3 ili DR6-DQ7 općenito se odnosi na DR13-DQ7. Čak i starija literatura ima zbunjujuće oznake. Gledajući promjenu povezanosti bolesti sa poboljšanim testiranjem, možemo vidjeti kako se nomenklatura HLA razvijala tokom vremena.
- DQA1 i DQB1
| HLA-DR | ||||
|---|---|---|---|---|
| HLA | -A1 | -B1 | -B3 to -B51 | Potencijalno |
| Lokus | # | # | # | Kombinacije |
| Aleli[3][4] | 3 | 463 | 74 | 1.635 |
| Jedinstveni polipeptid | 2 | 394 | 57 | 902 |
| Kontaktna varijanta | 1 | ~300 | ~30 | ~330 |
| 1DRB3, DRB4, DRB5 kod ljudi su varijabilno prisutni | ||||
Evolucija i frekvencije alela
urediPostoji visok nivo diverziteta alela kod HLA DRB1, drugi je nakon HLA-B lokusa po broju alelnih varijanti. Ova dva lokusa su sa najvećom stopom varijacije sekvence unutar ljudskog genoma. To znači da HLA-DRB1 brzo evoluira, mnogo brže od gotovo svih drugih lokusa koji kodiraju proteine. Velik dio varijacija kod HLA DRB1 javlja se na pozicijama kontakta peptida u žlijebu za vezivanje, kao rezultat toga mnogi aleli mijenjaju način na koji DR vezuje peptidne ligande i mijenja repertoar koji svaki receptor može vezati. To znači da je većina promjena funkcionalne prirode, te da su stoga pod selekcijom. U HLA regiji, geni su pod heterozigotnom ili balansirajućom selekcijom, iako se čini da su određeni aleli pod pozitivnom ili negativnom selekcijom, bilo u prošlosti ili sadašnjosti
HLA općenito evoluira putem procesa konverzija gena, što je oblik kratke udaljenosti ili 'neuspjele' genetička rekombinacija. Funkcionalni motivi u genima razmjenjuju se, kako bi se formirali novi aleli, a često i nove, funkcionalno različite DR izoforme. HLA-DR predstavlja ekstremni primjer ovoga. Istraživanje X-vezanih lokusa otkriva da je većina ljudskih lokusa podvrgnuta fiksaciji u posljednjih 600.000 godina, a diploidni lokusi su prošli značajan dio fiksacije u tom vremenskom periodu.
Nivo duboke divergencije na X-vezanim lokusima ukazuje da su lokusi bili blizu fiksacije ili fiksirani na kraju ljudskog populacijskog uskog grla prije 100.000 do 150.000 godina. HLA-DR lokus predstavlja veliki izuzetak od ovog zapažanja.[5] Na osnovu distribucije glavnih grupacija u ljudskoj populaciji moguće je tvrditi da je više od deset glavnih varijanti preživjelo populacijski usko grlo. Ovo zapažanje podržano je konceptom koeficijenta heterozigotne selekcije koji djeluje na HLA-DR i na HLA-DRB1 lokusu u većoj mjeri u odnosu na HLA-DQB1 i HLA-DPB1 . Većina HLA alela prisutnih u ljudskoj populaciji može se objasniti konverzijom gena između ovih drevnih predačkih tipova,[6] od kojih neki opstaju u postojećoj populaciji.
Serogrupe
uredi| Serotipovi HLA-DRB1 genskih proizvoda | ||
| Podijeljeni antigeni | ||
| HLA-DR1 | ||
| HLA-DR2 | HLA-DR15 | HLA-DR16 |
| HLA-DR3 | HLA-DR17 | HLA-DR18 |
| HLA-DR4 | ||
| HLA-DR5 | HLA-DR11 | HLA-DR12 |
| HLA-DR6 | HLA-DR13 | HLA-DR14 |
| HLA-DR7 | ||
| HLA-DR8 | ||
| HLA-DR9 | ||
| HLA-DR10 | ||
Tabela ispod pruža veze do podstranica s informacijama o distribuciji, genetičkoj povezanost i povezanost bolesti za HLA-DR serogrupe.
Međulokusna veza DRB
urediDRB1 je povezan sa drugim DRB lokusima na četiri načina.
| non-DRB1 | Vezani DRB1 antigeni | |||
|---|---|---|---|---|
| antigens | Antigeni | |||
| Nijedan | DR1 | DR8 | DR10 | |
| DR51 | DR2 | DR15 | DR16 | |
| DR52 | DR3 | DR17 | DR18 | |
| DR5 | DR11 | DR12 | ||
| DR6 | DR13 | DR14 | ||
| DR53 | DR4 | DR7 | DR8 | DR9 |
Reference
uredi- ^ Solomon S, Pitossi F, Rao MS (2015). "Banking on iPSC--is it doable and is it worthwhile". Stem Cell Reviews. 11 (1): 1–10. doi:10.1007/s12015-014-9574-4. PMC 4333229. PMID 25516409.
- ^ Klitz W, Maiers M, Spellman S, Baxter-Lowe LA, Schmeckpeper B, Williams TM, Fernandez-Vina M (2003). "New HLA haplotype frequency reference standards: high-resolution and large sample typing of HLA DR-DQ haplotypes in a sample of European Americans". Tissue Antigens. 62 (4): 296–307. doi:10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x. PMID 12974796.
- ^ a b Marsh, S. G.; Albert, E. D.; Bodmer, W. F.; Bontrop, R. E.; Dupont, B.; Erlich, H. A.; Fernández-Viña, M.; Geraghty, D. E.; Holdsworth, R.; Hurley, C. K.; Lau, M.; Lee, K. W.; Mach, B.; Maiers, M.; Mayr, W. R.; Müller, C. R.; Parham, P.; Petersdorf, E. W.; Sasazuki, T.; Strominger, J. L.; Svejgaard, A.; Terasaki, P. I.; Tiercy, J. M.; Trowsdale, J. (2010). "Nomenclature for factors of the HLA system, 2010". Tissue Antigens. 75 (4): 291–455. doi:10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x. PMC 2848993. PMID 20356336.
- ^ Robinson J, Waller M, Parham P, de Groot N, Bontrop R, Kennedy L, Stoehr P, Marsh S (2003). "IMGT/HLA and IMGT/MHC: sequence databases for the study of the major histocompatibility complex". Nucleic Acids Res. 31 (1): 311–4. doi:10.1093/nar/gkg070. PMC 165517. PMID 12520010.
- ^ Ayala F (1995). "The myth of Eve: molecular biology and human origins". Science. 270 (5244): 1930–6. Bibcode:1995Sci...270.1930A. doi:10.1126/science.270.5244.1930. PMID 8533083.
- ^ Parham P, Ohta T (1996). "Population biology of antigen presentation by MHC class I molecules". Science. 272 (5258): 67–74. Bibcode:1996Sci...272...67P. doi:10.1126/science.272.5258.67. PMID 8600539. S2CID 22209086.
Dopunska literatura
uredi- Bénichou S, Benmerah A (2003). "The HIV nef and the Kaposi-sarcoma-associated virus K3/K5 proteins: "parasites"of the endocytosis pathway". Med Sci (Paris). 19 (1): 100–6. doi:10.1051/medsci/2003191100. PMID 12836198.
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, et al. (2004). "HIV/SIV escape from immune surveillance: focus on Nef". Curr. HIV Res. 2 (2): 141–51. doi:10.2174/1570162043484924. PMID 15078178.
- Anderson JL, Hope TJ (2005). "HIV accessory proteins and surviving the host cell". Current HIV/AIDS Reports. 1 (1): 47–53. doi:10.1007/s11904-004-0007-x. PMID 16091223. S2CID 34731265.
- Li L, Li HS, Pauza CD, et al. (2006). "Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions". Cell Res. 15 (11–12): 923–34. doi:10.1038/sj.cr.7290370. PMID 16354571.
- Stove V, Verhasselt B (2006). "Modelling thymic HIV-1 Nef effects". Curr. HIV Res. 4 (1): 57–64. doi:10.2174/157016206775197583. PMID 16454711.
- Matsushima GK, Itoh-Lindstrom Y, Ting JP (1992). "Activation of the HLA-DRA gene in primary human T lymphocytes: novel usage of TATA and the X and Y promoter elements". Mol. Cell. Biol. 12 (12): 5610–9. doi:10.1128/MCB.12.12.5610. PMC 360500. PMID 1448091.
- Schaiff WT, Hruska KA, McCourt DW, et al. (1992). "HLA-DR associates with specific stress proteins and is retained in the endoplasmic reticulum in invariant chain negative cells". J. Exp. Med. 176 (3): 657–66. doi:10.1084/jem.176.3.657. PMC 2119345. PMID 1512535.
- Piatier-Tonneau D, Gastinel LN, Amblard F, et al. (1991). "Interaction of CD4 with HLA class II antigens and HIV gp120". Immunogenetics. 34 (2): 121–8. doi:10.1007/BF00211424. PMID 1869305. S2CID 10116507.
- Nong Y, Kandil O, Tobin EH, et al. (1991). "The HIV core protein p24 inhibits interferon-gamma-induced increase of HLA-DR and cytochrome b heavy chain mRNA levels in the human monocyte-like cell line THP1". Cell. Immunol. 132 (1): 10–6. doi:10.1016/0008-8749(91)90002-S. PMID 1905983.
- Rosenstein Y, Burakoff SJ, Herrmann SH (1990). "HIV-gp120 can block CD4-class II MHC-mediated adhesion". J. Immunol. 144 (2): 526–31. PMID 1967269.
- Callahan KM, Fort MM, Obah EA, et al. (1990). "Genetic variability in HIV-1 gp120 affects interactions with HLA molecules and T cell receptor". J. Immunol. 144 (9): 3341–6. PMID 1970352.
- Bowman MR, MacFerrin KD, Schreiber SL, Burakoff SJ (1991). "Identification and structural analysis of residues in the V1 region of CD4 involved in interaction with human immunodeficiency virus envelope glycoprotein gp120 and class II major histocompatibility complex molecules". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (22): 9052–6. doi:10.1073/pnas.87.22.9052. PMC 55099. PMID 1978941.
- Koppelman B, Cresswell P (1990). "Rapid nonlysosomal degradation of assembled HLA class II glycoproteins incorporating a mutant DR alpha-chain". J. Immunol. 145 (8): 2730–6. PMID 2212658.
- Clayton LK, Sieh M, Pious DA, Reinherz EL (1989). "Identification of human CD4 residues affecting class II MHC versus HIV-1 gp120 binding". Nature. 339 (6225): 548–51. Bibcode:1989Natur.339..548C. doi:10.1038/339548a0. PMID 2543930. S2CID 4246781.
- Diamond DC, Sleckman BP, Gregory T, et al. (1988). "Inhibition of CD4+ T cell function by the HIV envelope protein, gp120". J. Immunol. 141 (11): 3715–7. PMID 2846691.
- Tjernlund U, Scheynius A, Johansson C, et al. (1989). "T-cell response to purified protein derivative after removal of Langerhans' cells from epidermal cell suspensions containing keratinocytes expressing class II transplantation antigens". Scand. J. Immunol. 28 (6): 667–73. doi:10.1111/j.1365-3083.1988.tb01500.x. PMID 3266023. S2CID 25824282.
- Andrieu JM, Even P, Venet A (1986). "AIDS and related syndromes as a viral-induced autoimmune disease of the immune system: an anti-MHC II disorder. Therapeutic implications". AIDS Research. 2 (3): 163–74. doi:10.1089/aid.1.1986.2.163. PMID 3489470.
- Das HK, Lawrance SK, Weissman SM (1983). "Structure and nucleotide sequence of the heavy chain gene of HLA-DR". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80 (12): 3543–7. Bibcode:1983PNAS...80.3543D. doi:10.1073/pnas.80.12.3543. PMC 394085. PMID 6304715.
- Schamboeck A, Korman AJ, Kamb A, Strominger JL (1984). "Organization of the transcriptional unit of a human class II histocompatibility antigen: HLA-DR heavy chain". Nucleic Acids Res. 11 (24): 8663–75. doi:10.1093/nar/11.24.8663. PMC 326615. PMID 6324094.
- Das HK, Biro PA, Cohen SN, et al. (1983). "Use of synthetic oligonucleotide probes complementary to genes for human HLA-DR alpha and beta as extension primers for the isolation of 5'-specific genomic clones". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80 (6): 1531–5. Bibcode:1983PNAS...80.1531D. doi:10.1073/pnas.80.6.1531. PMC 393635. PMID 6403940.
External linkovi
uredi- HLA-DR antigens na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)