Fuzija gena
Fuzija gena je hibridni gen sastavljen od dva ranije odvojena gena. Može se javiti kao rezultat: translokacije, intersticijske dwlecije ili hromozomske inverzije.[1][2] [3][4][5]
Historija
urediPrve fuzije gena su opisane u ćelijama raka, u ranim 1980-im. Nalaz je baziran na otkriću 1960. Do kojeg je došao Peter Nowell i David Hungerford u malom abnormalnom markeru tzv. Filadelfija hromosom (Philadelphia) u u bolesnika s hroničnom mijeloidnom leukemijom. To je bio prva hromosomska abnormalnost otkrivene u ljudskim malignostima, kasnije određena Philadelphia hromosomom . Godine 1973., Janet Rowley u Chicagu pokazala je da je Philadelphia hromosom nastao translokacijom između hromosoma hromosoma 9 i 22, a ne putem jednostavne delcije hromosoma 22 kao što je ranije mislilo. Nekoliko istraživača u ranim 1980-ih pokazali su da je translokacija Philadelphia hromosoma dovela do formiranja nove BCR / ABL1 fuzija gena, sastavljene od 3'dijela u ABL1 genu odlomka hromozoma 9 i dijela gena pod nazivom 5 BCR u tački loma u hromosomu 22. Godine 1985. je jasno utvrđeno da je fuzijom gena na hromosom 22 nastao abnormalni himerni BCR / ABL1 protein sa kapacitetom da izazove hroničnu mijeloidnu leukemiju.[6][7]
Do danas, naučnici su identificirali 358 genskih fuzija, koji uključuje 337 različitih gena. Ovi geni su pronađeni u gotovo svim glavnim podtipovima identifikacije ljudskih neoplazija. Ove fuzije gena imaju važnu ulogu kao dijagnostički i prognostički markeri.
Onkogeneza
urediVeć 30 godina poznato je da odgovarajuća fuzija gena ima važnu ulogu u tumorgenezi – mogu doprinijeti formiranju tumora jer fuzija gena može proizvesti mnogo aktivniji abnormalni proteina od ne-fuziranih gena. Često, fuzije gena su onkogeni koji uzrokuju rak; to uključuje i BCR-ABL. U slučaju TMPRSS2-ERG, narušavanju se androgeni receptori (AR) signalizacija, a inhibiciju AR ispioljava onkogeni faktor transkripcije ETS, proizvod fuzije koja regulira rak prostate. Većina fuzija gena su pronađene za krvne malignosti , sarkom e i rak prostate.[6][8]
Onkogena fuzija gena može dovesti do d genskih proizvoda sa novim ili različitim funkcijama od dva spojena gena pojedinačno. Alternativno, proto-onkogen se spoja sa jakim genom promotorom, a time i onkogeni funkcija se podešavaju da funkcioniraju sa umanjenim ushodnim odgovorom, uzrokovanim jakim uzvodnim promotorom fuzijskih partnera. Potonje je uobičajeno u limfomima, gdje su onkogeni uporedo sa promotori ma imunoglobulinskih gen hromosomskih translokacija imaju takvu važnu ulogu u neoplazijama. Za njih je otvorena specijalizirania baza podataka hromosomskih aberacija i genskih fuzija kod rak. Ova baza podataka se zove Mitelman baze hromosomskih aberacija i Gene Fusion in Cancer.
Dijagnostika
urediPrisutnost određenih hromosomskih aberacija i njihov rezultat, kao što je fuzija gena, često se koristi u dijagnostici raka, kako bi se postavila precizna dijagnoza. Hromosomsko-citogenetička analiza, fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) i PCR u realnom vremenu lančane reakcije polimeraze (RT-PCR) su uobičajene metode koje se koriste u dijagnostičkim laboratorijama. Ove metode imaju različite nedostatke, zbog vrlo složene prirode genoma raka. Nedavni razvoj događaja kao što su sekvenciranje visoke propusnosti i DNK mikrozračenje obećavaju uvođenje efikasnijih metoda.[9]
Evolucija
urediFuzija gena ima ključnu ulogu u evoluciji genske arhitekture. Umnožavanje, divergencija sekvenci i rekombinacije su imale veliki doprinos u mijenjanju genetičke struktukture populacije tokom evolucijskih promjema. Te događaje vjerojatno može proizvesti pojava novih gena iz već postoječih oblika. Kada se fuzija gena događa u regiji nekodirajućih sekvenci, to može dovesti do devijantne regulacije ekspresije gena, sada pod kontrolom cis-regulacijskih sekvenci drugog gena. Ako se to dogodi u kodirajućoj sekvenci, genske fuzije izazvaju sklapanje novog gena , što omogućuje pojavu novih funkcija. To se ostvaruje dodavanjem peptidnih modula u više proteinskih domena, u otkrivanju načina da se sačini popis događanja fuzije gena na visokoj biološkoj razini, što može pružiti uvid o multimodularnu arhitekturu proteina.
Detekcija
urediU posljednjih nekoliko godina, svaka slijedeća generacija tehnologija za sekvenciranje već je postala dostupna alat za poznavanja i romana fuzije gena u širokim razmjerima genoma. Međutim, preduslov za otkrivanje velikih razmjera je okončanje uparenog sekvenciranje transkriptoma ćelije. Fokus u detekciji fuzije gena je uglavnom usmjeren prema analizi podataka i vizualizaciji. Neki istraživači već su razvili novi alat pod nazivom transkriptom Viewer (TViewer) koji direktno visuzlizira otkrivene fuzije gena na nivou transkripta.
Istraživanje aplikacija
urediBiolozi mogu namjerno i ciljano stvoriti fuziju gena za istraživačke svrhe. Fuzija reporter gena regulatornog elementa gena od interesa omogućuje istraživanja za proučavanje ekspresije gena. Fuzije reporter gena mogu se koristiti za mjerenje nivoa aktivnosti gena regulatora, identificirati regulatorno mjesto gena (uključujući potrebne signale), identificirati razne gene koji su regulirani u odgovoru na isti stimulans, te umjetno kontrolirati ekspresiju željenog gena u određenoj ćeliji. Naprimjer, stvaranjem fuzija gena koji je odgovoran za proteina od interesa i zelenog flurescentnog proteina, proteini od interesa mogu se uočiti u ćeliji ili tkivu, pomoću fluorescenctnog mikroskopa. Kada se stvara protein, na bazi fuzije gena, to se naziva fuzija proteina.
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-1-8.
- ^ Kapur Pojskić L., Ed. (2014): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju, 2. izdanje. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 978-9958-9344-8-3.
- ^ Hall J. E., Guyton A. C. (2006): Textbook of medical physiology, 11th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, Mo, ISBN 0-7216-0240-1.
- ^ Alberts B. (2002)ː Molecular biology of the cell. Garland Science, New York, ISBN 0-8153-3218-1.
- ^ Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-3-4.
- ^ a b Mitelman, F; Johansson, B; Mertens, F (2007). "The impact of translocations and gene fusions on cancer causation". Nature reviews. Cancer. 7 (4): 233–45. doi:10.1038/nrc2091. PMID 17361217.
- ^ Nowell, PC; Hungerford, DA (1960). "A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia" (PDF). Science. 132 (3438): 1488–1501 [1497]. Bibcode:1960Sci...132.1488 Provjerite
|bibcode=length (pomoć). doi:10.1126/science.132.3438.1488. - ^ Prensner, John; Chinnaiya, Arul (2009). "Oncogenic gene fusions in epithelial carcinomas". Curr. Opin. Genet. Dev. 19 (1): 82–91. doi:10.1016/j.gde.2008.11.008. PMID 19233641.
- ^ Hartwell L. H. et al. (2011): Genetics : from genes to genomes (4th ed.). McGraw-Hill, New York, ISBN 007352526X.
Vanjski linkovi
uredi
- https://web.archive.org/web/20160301040407/http://biome.ewha.ac.kr:8080/FusionGene/index.jsp ChimerDB 2.0]: a znanja za fuziju gena ažuriran.
- https://web.archive.org/web/20110814091330/http://dbcrid.biolead.org/ dbCRID]: novi, sveobuhvatnu bazu podataka ljudskih CR događaja i pridružene bolesti (i tumor i ne-tumor) s detaljnu dokumentaciju o događajima CR.
- http://cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/Mitelman Arhivirano 25. 5. 2016. na Wayback Machine Mitelman Database]: bazu podataka odnosi hromozomskih aberacija na karakteristike tumora, na osnovu bilo na pojedinačnim slučajevima ili udruženja.