FITM2
Transmembranski protein 2 koji inducira skladištenje masti je protein koji je kod ljudi kodiran genpm FITM2. Ima ulogu u skladištenju masti. Njegova lokacija je 20q13,12 i sadrži 2 egzona.[4] Također je član porodice proteina FIT, koja je konzervirana tokom evolucije. Konzervirana je ko ljudi i Saccharomyces cerevisiae , određujući sposobnost uzimanja masti i skladištenja u obliku kapljica citoplazmatskih triglicerida.[5] Iako FIT proteini olakšavaju razdvajanje triglicerida (TG) u kapljice citosolnih lipida, oni nisu uključeni u biosintezu triglicerida.[6] U sisara su prisutni i FIT2 i FIT1 iz iste porodice, ugrađeni u zid endoplazmatskog retikuluma (ER), gdje reguliraju stvaranje kapljica lipida u citosolu. U S. cerevisiae , također ima ulogu u metabolizmu fosfolipida.[7] Ovi TG su u citoplazmi, inkapsulirani fosfolipidnim jednoslojem u konfiguracijama ili organelama, koji su dobili mnoga različita imena, uključujući lipidne čestice, uljna tijela, adiposome, eikozasome i najzastupljenije u naučnim istraživanjima – lipidne kapljice.[5]
| FITM2 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||||||||||||||||||
| Aliasi | FITM2 | ||||||||||||||||||||||||
| Vanjski ID-jevi | OMIM: 612029 MGI: 2444508 HomoloGene: 35254 GeneCards: FITM2 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ortolozi | |||||||||||||||||||||||||
| Vrste | Čovjek | Miš | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNK) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (bjelančevina) | |||||||||||||||||||||||||
| Lokacija (UCSC) | Chr 20: 44.3 – 44.31 Mb | n/a | |||||||||||||||||||||||
| PubMed pretraga | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
| Wikipodaci | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
FIT porodica proteina
urediFITM2 je jedan od dva gena u svojoj porodici. Drugi je FITM1, poznat i kao FIT1, s kojim dijeli 35% identiteta.[7] Međutim, FITM1 i FITM2 imaju procjenu sličnosti od 50% na nivou aminokiselina. Od dva gena koji kodiraju proteine, FITM2 je drevni ortolog iz ove porodice FIT proteina sa ortolozima koji se takođe nalaze u S.cerevisiae.[6] FITM1 se nalazi i kod ljudi ali je konzertvirsn od riba. FITM1 se ne ispoljava u masnom tkivu ili adipocitima, ali je, međutim, uglavnom eksprimiran u mišićima i skeletne i srčane prirode.[6] FITM2 se najčešće ispoljava i u povećanoj ekspresiji u masnom tkivu. Njime upravlja direktno receptor γ (aktivirani proliferator peroksisoma). Ovaj receptor γ je glavni faktor transkripcije za diferencijaciju adipocita.[7]
Kapljice lipida (LD)
urediKapljice citosolnih lipida su sastojci organela, koji se sastoje od jezgr koji je po prirodi hidrofobno i sadrži neutralne lipide (poput triglicerida). Sadrži i holesterolne estere koji pored posebnog skupa imaju i fosfolipidni sloj, kojeg okružuju eksprimirani proteini.[7] Najopćije prihvaćeno mišljenje o stvaranju kapljica lipida je da se neutralni lipidi nakupljaju između listića ER zbog de novo sintetizirajućih enzima za oba triglicerida (fosfolipidi i holesterolni esteri). To dovodi do pupanja kapljica lipida koje rastu u prostor citoplazme.[7] Poznate su dvije različite grupe lipidnih kapljica: prvu karakterizira fosfolipidni listić u kontinuitetu s membranom ER, a drugi je klasificiran kao definitivno citosolni bez veze s ER.[7]
Struktura
urediOpćenito priznati model stvaranja lipidne kapljice uključuje izgradnju centra ili sočiva TG kojim se stvaraju nove. Uz ovaj TG centar nalaze se listići membrane u ER koji niču s listićem u citoplazmi ER, koji okružuje lipidno jezgro (neutralno). Tada je u mogućnosti da dobije zamjenjive proteine koji su povezani sa kapljicama lipida u citosolu.[5]
Provedene studije sugeriraju da FITM2 djeluje nizvodno od enzima diglicerid-aciltransferaza (DGAT) i veže se za TG, što je ključno za stvaranje lipidnih kapljica u ćelijama, nakon prečišćavanja, što je presudno.[8] Kada se gleda najnoviji prikaz stvaranja lipidnih kapljica, kao što je gore opisano, gdje se između listova ER postavlja TG sočivo, sposobnost FITM2 da veže TG može pomoći u povećanju topljivosti TG u ER. To onda može podstaknuti prikupljanje količina TG neophodnih za posredovanje u napredovanju stvaranja kapljica lipida. Slijedom toga, FITM2 se naziva "čuvarom vrata", jer se nalazi nizvodno od biosinteze TG i kontrolira broj nastajućih lipidnih kapljica.[8]
U sisara, FITM2 protein sastoji se od 262 aminokiseline (dok je FIT1 dio iste porodice dug 292 aminokiseline) i ima šest transmembranskih domena, u kojima su N- i C-krajevi okrenuti prema citosolu.[6] Kada FITM2 ima mutaciju u svom četvrtom transmembranskom domenu, za koji se tvrdi da ima dobitak u funkciji, ako se utvrdi da je preekspresirana u ćelijama, što je nepogrešivo prouzrokovalo nakupljanje lipidnim kapljicama bogatih TG. Opisana je ova mutacija koja ima značajan učinak na povećanje i količine i veličine i kapljica lipida.[7] Uporedna analiza sekvence FITM2 pokazala je trakt ostataka koji su smatrani opsežno konzerviranim dijelovima, koji se nalaze u ovoj transmembranskoj sekvenci 4 koja je kasnije nazvana „FIT potpisna sekvenca“.[9]
Funkcija
urediU ćelijama sisara izgradnja kapljica lipida je proces koji se strogo kontrolira, koristeći signale indcirane hormonima, proteine povezane sa kapljicama i lipaze. Četiri zapažanja podržavaju ulogu FIT proteina u stvaranju i posredovanju lipidnih kapljica.[5] Prvo, oni su konzervirani tokom evolucije i pronađeni su samo u ER, koji je primarno mjesto za biosintezu TG.[5] Drugo, kada se FIT proteini pretjerano eksprimiraju, npr. u jetri miša, čak iu ćelijama koje su uzgajane in vivo; kao ishod došlo je do uočljivih nakupina lipidnih kapljica koje su bogate u trigliceridima.[5] Treće, FIT proteini nisu DGAT. DGAT-ovi olakšavaju biosintezu TG-a. FIT proteini strogo pomažu u pretvaranju TG-a (koje proizvode DGAT-ovi) u kapljice lipida. Stoga, poznavanje funkcije ovih FIT proteina pomaže da se shvati zašto se postavljaju nizvodno od DGAT-a.[5] I na kraju, smanjenje FITM2 u adipocitima (3T3-L1) ili shRNK, čak je i njegov pad u embrionima zebrica, rezultirao velikim padom nakupljanja kapljica lipida.[5]
Identificirano je da je FITM2 prekomjerno eksprimiran cijelim tokom diferencijacije 3T3-L1 (iz ćelijske linije adipocita), što pokazuje sličnost s gama receptorom aktiviranog proliferatora peroksisoma (PPAR γ) u određenom periodu, kada je utvrđeno da se nakupljaju kapljice lipida, što rezultira fenotipom adipocita koji se nalazi u ćelijama 3T3-L1.[5] Prekomerna ekspresija FITM2 bila je ispoljena i kada su 3T3- L1 ćelije su kombinirane sa roziglitasonom (PPAR γ agonistom). Ovo služi kao dokaz za ideju da je FITM2 funkcionalno reguliran putem PPAR γ.[5]
Specifičnost raspršivanja tkiva FITM1 i FITM2 i činjenica da FITM2 veže TG intenzivnije od FITM1 (koji stvara slabu vezu), predstavlja odvojene funkcije za ove proteine porodice FIT, u pogledu metabolizma lipida.[6] Razvoj kapljica lipida izazvan FITM2 može dugoročno funkcionirati u skladištenju TG u masnom tkivu, dok FITM1 može funkcionirati kako bi stvorio manje kapljice lipida koje se vide u skeletnim mišićima, gdje postoji brza zamjena LD-a.[6]
Klinički značaj
urediKada su fiziološke okolnosti pravilne, o kapljicama lipida ovisi kako bi se energija održavala uravnoteženom ne samo na ćelijskom nivou, već i zbog održivosti cijelog organizma. Međutim, prekomjerno usvajanje kapljica lipida može rezultirati gojaznošću i povećanim rizikom za obolijevanje, uključujući dijabetes tipa 2, aterosklerozu i bolesti srca.[5] Dokumentacija FIT proteina trebala bi pomoći u razvijanju supstanci da vrate FIT ekspresiju ili aktivnost u normalno regulatorno stanje, kao liječenje ovih bolesti. Pored toga, nedavno je provedeno istraživanje na porodici sa novom homozigotnom mutacijom u FITM2, što je rezultiralo krnjim proteinima. Osobe u porodici, pogođene ovom mutacijom pokazuju Siddiqijev sindrom. Siddiqijev sindrom prepoznaje se postepenim razvojem gubitka sluha, kasnim motornim razvojem, smanjenim BMI, promjenama na koži sličnim ihtiozi i manjom neuropatijom vlakana.[10] U ovoj porodici je uočena nova skupina simptoma za ovaj sindrom. Međutim, oni se preklapaju s nekoliko prepoznatih monogenskih stanja neurološke prirode, uključujući Troyerov sindrom, Mohr-Tranebjaergov sindrom i Megdelov sindrom.[10]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000197296 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "FITM2 fat storage inducing transmembrane protein 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Pristupljeno 29. 11. 2017.
- ^ a b c d e f g h i j k Kadereit B, Kumar P, Wang WJ, Miranda D, Snapp EL, Severina N, Torregroza I, Evans T, Silver DL (januar 2008). "Evolutionarily conserved gene family important for fat storage". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (1): 94–9. Bibcode:2008PNAS..105...94K. doi:10.1073/pnas.0708579105. PMC 2224239. PMID 18160536.
- ^ a b c d e f Gross DA, Zhan C, Silver DL (decembar 2011). "Direct binding of triglyceride to fat storage-inducing transmembrane proteins 1 and 2 is important for lipid droplet formation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (49): 19581–6. doi:10.1073/pnas.1110817108. PMC 3241795. PMID 22106267.
- ^ a b c d e f g Goh VJ, Tan JS, Tan BC, Seow C, Ong WY, Lim YC, Sun L, Ghosh S, Silver DL (oktobar 2015). "Postnatal Deletion of Fat Storage-inducing Transmembrane Protein 2 (FIT2/FITM2) Causes Lethal Enteropathy". The Journal of Biological Chemistry. 290 (42): 25686–99. doi:10.1074/jbc.M115.676700. PMC 4646211. PMID 26304121.
- ^ a b Miranda DA, Kim JH, Nguyen LN, Cheng W, Tan BC, Goh VJ, Tan JS, Yaligar J, Kn BP, Velan SS, Wang H, Silver DL (april 2014). "Fat storage-inducing transmembrane protein 2 is required for normal fat storage in adipose tissue". The Journal of Biological Chemistry. 289 (14): 9560–72. doi:10.1074/jbc.M114.547687. PMC 3975007. PMID 24519944.
- ^ Gross DA, Snapp EL, Silver DL (maj 2010). "Structural insights into triglyceride storage mediated by fat storage-inducing transmembrane (FIT) protein 2". PLOS ONE. 5 (5): e10796. doi:10.1371/journal.pone.0010796. PMC 2875400. PMID 20520733.
- ^ a b Zazo Seco C, Castells-Nobau A, Joo SH, Schraders M, Foo JN, van der Voet M, et al. (februar 2017). "A homozygous FITM2 mutation causes a deafness-dystonia syndrome with motor regression and signs of ichthyosis and sensory neuropathy". Disease Models & Mechanisms. 10 (2): 105–118. doi:10.1242/dmm.026476. PMC 5312003. PMID 28067622.
Dopunska literatura
uredi- Cho YS, Chen CH, Hu C, Long J, Ong RT, Sim X, et al. (decembar 2011). "Meta-analysis of genome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians". Nature Genetics. 44 (1): 67–72. doi:10.1038/ng.1019. PMC 3582398. PMID 22158537.
- Kadereit B, Kumar P, Wang WJ, Miranda D, Snapp EL, Severina N, Torregroza I, Evans T, Silver DL (januar 2008). "Evolutionarily conserved gene family important for fat storage". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (1): 94–9. Bibcode:2008PNAS..105...94K. doi:10.1073/pnas.0708579105. PMC 2224239. PMID 18160536.