Ewingov sarkom
(Periferni primitivni neuroektodermni tumor)
(Askinov tumor)
(Sarkomska porodica Ewingovih tumora)[1]
Mikrografija metastazirnog Ewingovog sarkoma (desno) u normalnim plućima (lijevo). boja PAS.
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10C41.9
ICD-9170.9
ICD-O:M9260/3
OMIM612219
DiseasesDB4604
MedlinePlus001302
eMedicineped/2589
MeSH[http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?field=uid&term=D012512
  • Oblast: Onkologija
  • Simptomi: Oticanje i bol u blizini tumora [1]
  • Komplikacie: Pleurni izljev, paraplegija [2]
  • Dob pojave: 10. do 20. godina ref name=NCI2019Pt>"Ewing Sarcoma Treatment". National Cancer Institute (jezik: engleski). 25. 1. 2019. Pristupljeno 3. 2. 2019.</ref>
  • Uzroci: Nepoznati
  • Dijagnoza: Biopsija tkiva[1]
  • Diferencijalna dijagnoza: Osteosarkom, neuroblastom, osteomijelitis, eozinofilni granulom
  • Liječenje: Hemoterapija, radijacijaka terapija, hururtgija, transplantacija matičnih ćelija[1]
  • Prognoza: Petogodišnje preživljavanje ~ 70%[3]
  • Učestalost: 1/milion ljudi (SAD)[3] D012512
  • Oblast: Onkologija
  • Simptomi: Oticanje i bol u blizini tumora [1]
  • Komplikacie: Pleurni izljev, paraplegija [2]
  • Dob pojave: 10. do 20. godina ref name=NCI2019Pt>"Ewing Sarcoma Treatment". National Cancer Institute (jezik: engleski). 25. 1. 2019. Pristupljeno 3. 2. 2019.</ref>
  • Uzroci: Nepoznati
  • Dijagnoza: Biopsija tkiva[1]
  • Diferencijalna dijagnoza: Osteosarkom, neuroblastom, osteomijelitis, eozinofilni granulom
  • Liječenje: Hemoterapija, radijacijaka terapija, hururtgija, transplantacija matičnih ćelija[1]
  • Prognoza: Petogodišnje preživljavanje ~ 70%[3]
  • Učestalost: 1/milion ljudi (SAD)[3]]

Definicija i simptomi uredi

Ewingov sarkom je tip karcinomo koji može biti sarkom kosti ili sarkom mekog tkiva.[1] Simptomi mogu uključivati oticanje i bol na mjestu tumora, groznicu i frakture kosti.[1] Najčešća područja na kojima započinju su noge, karlica i zid grudnog koša. U oko 25% slučajeva rak se u vrijeme dijagnoze već proširio na druge dijelove tijela. Komplikacije mogu uključivati pleuralni izljev ili paraplegiju.

Uzrok i dijagnoza uredi

Uzrok Ewingovog sarkoma nije poznat.[2] Većina pojava događa se seslučajno. Ponekad se grupiše zajedno sa primitivnim neuroektodermnim tumorom, u kategoriju poznatu kao Ewing porodica tumora. Osnovni mehanizam često uključuje genetiku promjenu poznatu kao recipročna translokacija. Dijagnoza se temelji na biopsiji tumora.[1]

Historija i epidemiologija uredi

James Ewing 1920. godine ustanovio je da je ovaj tumor poseban tip karcinoma.[4][5] U Sjedinjenim Državama, oodišnje pogađa oko jednog od milion ljudi.[3] Ewingov sarkom se najčešće javlja kod tinejdžera i mladih odraslih osoba i predstavlja 2% od rakove u djetinjstvu.[1][2] Kavkazoidi pogođeni su češće od Afroamerikanaca ili Azijata. Muškarci su pogođeniji od žena.

Znaci i simptomi uredi

 
Distribucija Ewingovog sarkoma: Najčešće lokacije su velike duge kosti i karlica.

Ewing sarkom je češći kod muškaraca (1,6 mušaraca: 1 žena) i obično se javlja u djetinjstvu ili ranoj odrasloj dobi, a vrhunac je između 10 i 20 godina. Može se javiti bilo gdje u tijelu, ali najčešće u karlici i proksimalnim dugim cjevastim kostima, posebno oko ploča za rast. Dijafize femura su najčešća mjesta, nakon kojih slijede cjevanica i humerus. Trideset posto je imalo je otvorene metastatske promjene. Oko 10-15% ljudi ima patološki prijelom u trenutku dijagnoze. Pogođeni obično imaju ekstremne bolove u kostima. Rijetko se može razviti u vagini.[6][7]

Znakovi i simptomi uključuju povremene groznice, anemiju, leukocitozu, a povećana je stopa sedimentacije , uz druge simptome upalnih sistemskih bolesti.

Prema Trust Research of Trust Research (BCRT), najčešći simptomi su lokalizirani bol, otok i sporadični bolovi u kostima promjenjivog intenziteta. Oteklina će najvjerojatnije biti vidljiva ako se sarkom nalazi na kosti u blizini površine tijela, ali kada se pojavi na drugim mjestima dublje u tijelu, poput karlice, možda neće biti vidljiv.[8]

Genetika uredi

Genetička razmjena između hromosoma može dovesti do toga da ćelije postanu kancerogene. Većina slučajeva Ewingovog sarkoma (oko 85%) posljedica je definitivnog genetičkog događaja; rfecipročna translokacija između hromosoma 11 i 22, t (11,22), koja spaja sarkomne tačke preloma 1 Ewingovog regiona ( EWSR1 ) i gen hromosoma 22 (koji kodira EWS protein) na gen za integraciju virusa leukemije 1 ( FLI1 ) (koji kodira transkripcijski faktor integracije leukemije 1 ] (FLI1), član [[porodica ETS transkripcijskih faktora|porodice ETS transkripcijskih faktora hromosoma 11. Rezultirajuća hromosomska translokacija uzrokuje EWS trans -aktivacijski domen (koji je obično tih u divljem tipu) da postane vrlo aktivan, što dovodi do translacije novog fuzijskog proteina EWS-FLI1. EWS proteini su uključeni u mejozu, sazrijevanje B-limfocita, obnavljanje krvotvornih matičnih čelija, popravak DNK i starenje ćelija. ETS transkripcijski faktori uključeni su u ćelijsku diferencijaciju i kontrolu ćelijskog ciklusa. Fuzijski protein EWS-FLI1 ima svojstva faznog prijelaza, omogućavajući mu prelazak u tekuće slične odjeljku odvojenom od faze koji se sastoje od bezmembranske organele. Ovo svojstvo faznog prijelaza omogućava fuzijskom proteinu pristup i aktiviranje mikrosatelitskih regija genoma koja bi inače bila nepristupačna. Ovaj fuzijski protein može pretvoriti obično tihe regije hromatina u potpuno aktivne pojačivače, što dovodi do onkogeneze ćelija.

Fuzijski protein EWS-FLI1 također uzrokuje varijabilnu ekspresiju genoma putem epigenetičkih mehanizama. Fuzijski protein to čini regrutovanjem enzima koji utiču na metilaciju DNK, acetilaciju histona i direktnu inhibiciju nekodirajuće mikroRNK. EWS -FLI1 pospješuje acetilaciju histona, što dovodi do odmotavanja DNK (koja je obično čvrsto namotana oko histona); ova relaksacija hromatina dovodi do toga da je DNK dostupnija transkripcijskim faktorima i na taj način pojačava ekspresiju povezanih gena. Metilacija DNK dovodi do utišavanja gena jer sprečava vezanje transkripcijskog faktora. EWS-FLI1 smanjujući metilaciju DNK (koja se uglavnom javlja u područjima koja odgovaraju pojačivačima transkripcije), što dovodi do povećane ekspresije gena. Fuzijski protein EWS-FLI1 inhibira određene mikroRNK ćelija (kao što je miRNK-145 ). MiRNK-145 normalno aktivira RNK-inducirani komplekse utišavanja (RISC) da inhibira ili razgradi iRNK koja je uključena u pluripotenciju ćelija. Dakle, ESW-FLI1 inhibicija mikroRNK miRNK-145 dovodi do povećane pluripotencije i smanjene diferencijacije ćelija, uz povećane onkogeneze.

Studija povezanosti širom genoma (GWAS) identificirala je tri lokusa osjetljivosti smještena na hromozomima 1, 10 i d 15.[9] Kontinuirana studija otkrila je da je gen za osjetljivost Ewingovog sarkoma EGR2, koji se nalazi unutar lokusa osjetljivosti hromosoma 10, reguliran fuzijskim onkogenom EWSR1-FLI1, putem GGAA-mikrosatelita.[10][11]

Kao glavni regulator funkcionira EWS / FLI.[12] Ostale translokacije su na t(21; 22)[13] i t(7;22).[14] Ćelije Ewingovog sarkoma pozitivne su na CD99 i MIC2[15] i negativne na CD45].[16]

Dijagnoza uredi

 
Mikrografija metastatskog Ewingovog sarkoma s karakterističnim citoplazmatskim pročištavanjem na obojenju H&E, koji se pokazao PAS pozitivnim

Definitivna dijagnoza temelji se na histomorfološkim, imunohistohemijskim i molekulskopatološkim nalazima.

Ewingov sarkom je tumor malih plavih okruglih ćelija, koji obično ima bistru citoplazmu na H&E bojenju zbog glikogena. Prisustvo glikogena može se dokazati pozitivnim PAS-bojenjem i negativnim bojanjem PAS-dijastaza. Karakteristika imunoboja je CD99, što difuzno označava ćelijsku membranu. Međutim, kako CD99 nije specifičan za Ewingov sarkom, nekoliko pomoćnih imunohistokemijskih markera može se koristiti kao podrška histološkoj dijagnozi.[17] Morfološki i imunohistohemijski nalazi potkrepljeni su povezanim hromosomskim translokacijama, od kojih se nekoliko događa. Najčešća translokacija, prisutna u oko 90% slučajeva Ewingovog sarkoma, je t(11;22)(q24;q12),[18][19] koju generira aberantni transkripcijski faktor, fuzijom gena EWSR1 sa genom FLI1 .[20]

Liječenje uredi

Gotovo svi pogođeni primaju više lijekova hemoterapijom (najčešće vinkristin, doksorubicin, ciklofosfamid, ifosfamid i etopozid),[21] uz lokalnu kontrola bolesti hirurškim zahvatom i/ili zračenjem.[22]

Hirurška resekcija može uključivati spašavanje udova ili amputaciju. Potpuna ekscizija u vrijeme biopsije može se izvršiti ako je malignost potvrđena u trenutku ispitivanja. Trajanje liječenja varira ovisno o mjestu i stadiju bolesti pri dijagnozi. Radikalna hemoterapija može biti kratka od šest tretmana u trosedmičnim ciklusima, ali većina ljudi se podvrgava hemoterapiji 6–12 meseci i zračenju 5–8 sedmica. Radioterapija je korišćena za lokalizirana bolest. Tumor ima jedinstveno svojstvo da je vrlo osjetljiv na zračenje, što se ponekad prepoznaje pod izrazom "topi se poput snijega", ali glavni nedostatak je što se dramatično ponavlja nakon nekog vremena.

Antisens oligodeoksinukleotidi predloženi su za mogući tretman smanjenjem regulacije ekspresije onkogenog fuzijskog proteina, povezanog s razvojem Ewingvog sarkoma, koji je posljedica translokacije gena EWS-ETS.[23][24] Pored toga, zabilježeno je da sintetski derivat retinoida, fenretinid (4-hidroksi (fenil) retinamid) inducira visok nivo ćelijske smrti u ćelijskim linijama Ewingovog sarkoma in vitro i usporava rast ksenotransplantata u modelima miša in vivo.[25][26]

Prognoza uredi

Postoje pokušaji skaliranja i razlikovanja lokaliziranih od onih s metastatskom bolešću.[27] Najčešća područja metastaza su pluća, kosti i koštana srž, a rjeđa područja metastaza su limfni čvorovi jetra i mozak.[28] Prisustvo metastatske bolesti najvažniji je prognostički faktor u Ewingovom sarkomu, s 5-godišnjom stopom preživljavanja koja iznosi samo 30%, kada su metastaze prisutne u vrijeme postavljanja dijagnoze, u poređenju sa 70% petogodišnje stope preživljavanja bez prisutnih metastaza. Još jedan važan prognostički faktor je lokacija primarnog tumora; proksimalni tumori (smješteni u karlici i sakrumu) lošiji su prognostički pokazatelji u odnosu na distalnije tumore.[28] Ostali faktori povezani sa lošom prognozom uključuju veliku primarnu novotvorinu, starije dobi pri dijagnozi (starije od 18 godina) i povećani nivoi laktat dehidrogenaze (LDH).[28]

Petogodišnje preživljavanje lokalizovane bolesti, nakon terapije, veće je od 70%.[29] Prije upotrebe hemoterapije s više lijekova, dugoročno preživljavanje bilo je manje od 10%. Razvoj multidisciplinarne terapije hemoterapijom, zračenjem i operacijom, povećao je sadašnje stope dugotrajnog preživljavanja u većini kliničkih centara na više od 50%.[30] Međutim, neki izvori navode da je to 25–30%.[31]

Retrospektivno istraživanje pokazalo je da se dva hemokinska receptora, CXCR4 i CXCR7, mogu koristiti kao faktori molekulske prognoze. Ljudi koji izražavaju nizak nivo oba hemokinska receptora imaju najveće izglede za dugoročno preživljavanje s > 90% preživljavanja pet godina nakon dijagnoze naspram < 30% preživljavanja pet godina kod pacijenata sa vrlo visokim nivoom ekspresije oba receptora.[32]

Epidemiologija uredi

Ewingovi sarkomi predstavljaju 16% primarnih sarkoma kostiju.[15] U Sjedinjenim Državama su najčešći u drugoj deceniji života, sa stopom od 0,3 slučaja na milion djece mlađe od 3 godine, a čak 4,6 slučajeva na milion kod adolescenata u dobi 15–19 godina. Na međunarodnom nivou, godišnja stopa incidence u proseku je manja od 2 slučaja na milion djece.

U Ujedinjenom Kraljevstvu dijagnosticira se prosječno šestero djece godišnje, uglavnom muškaraca u ranoj fazi puberteta. Zbog prevalencije dijagnoze tokom tinejdžerskih godina, može postojati veza između početka puberteta i ranih stadija ove bolesti, iako nijedno istraživanje ne potvrđuje ovu hipotezu.

Grupi od troje nepovezanih tinejdžera u Wake Forest u Sjevernoj Karolini dijagnosticiran je Ewing sarkom. Svo troje djece dijagnostikovano je 2011. godine i svi su zajedno pohađali istu privremenu učionicu dok je škola bila u fazi obnove. Četvrtom tinejdžeru koji živi u blizini dijagnosticiran je 2009. Izglede za ovu grupu smatraju se značajnim.[33]

Ewingov sarkom je drugi najčešći rak kostiju kod djece i adolescenata, s lošom prognozom i ishodom u ~ 70% početnih dijagnoza i 10-15% recidiva.[34]

Reference uredi

  1. ^ a b c d e f g h Ewing Sarcoma Treatment, National Cancer Institute Retrieved 3 February 2019.
  2. ^ a b c "Ewing Sarcoma". NORD (National Organization for Rare Disorders). 2013. Pristupljeno 4. 2. 2019.
  3. ^ a b c Ewing Sarcoma Treatment. National Cancer Institute. 31 January 2019. Retrieved 4 February 2019.
  4. ^ "Ewing's sarcoma". Whonamedit. Pristupljeno 4. 2. 2019.
  5. ^ Ewing J (septembar 2006). "The Classic: Diffuse endothelioma of bone. Proceedings of the New York Pathological Society. 1921;12:17". Clinical Orthopaedics and Related Research. 450: 25–7. doi:10.1097/01.blo.0000229311.36007.c7. PMID 16951641.
  6. ^ "Tumours of the Vagina; Chapter Six" (PDF). International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. str. 291–311. Arhivirano s originala (PDF), 8. 9. 2015. Pristupljeno 14. 3. 2018.
  7. ^ "Vulva and Vagina tumors: an overview". Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Arhivirano s originala, 22. 2. 2018. Pristupljeno 14. 3. 2018.
  8. ^ "Symptoms of Ewing's Sarcoma". Bone Cancer Research Trust. oktobar 2010. Arhivirano s originala, 30. 1. 2013. Pristupljeno 5. 11. 2012.
  9. ^ Postel-Vinay S, Véron AS, Tirode F, Pierron G, Reynaud S, Kovar H, et al. (februar 2012). "Common variants near TARDBP and EGR2 are associated with susceptibility to Ewing sarcoma". Nature Genetics. 44 (3): 323–7. doi:10.1038/ng.1085. PMID 22327514.
  10. ^ Grünewald TG, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P, Raynal V, Surdez D, Aynaud MM, et al. (septembar 2015). "Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite". Nature Genetics. 47 (9): 1073–8. doi:10.1038/ng.3363. PMC 4591073. PMID 26214589.
  11. ^ Gomez NC, Davis IJ (septembar 2015). "Linking germline and somatic variation in Ewing sarcoma". Nature Genetics. 47 (9): 964–5. doi:10.1038/ng.3387. PMID 26313223. S2CID 5454861.
  12. ^ Owen LA, Kowalewski AA, Lessnick SL (april 2008). "EWS/FLI mediates transcriptional repression via NKX2.2 during oncogenic transformation in Ewing sarcoma". PLOS ONE. 3 (4): e1965. Bibcode:2008PLoSO...3.1965O. doi:10.1371/journal.pone.0001965. PMC 2291578. PMID 18414662.
  13. ^ Sorensen PH, Lessnick SL, Lopez-Terrada D, Liu XF, Triche TJ, Denny CT (februar 1994). "A second Ewing sarcoma translocation, t(21;22), fuses the EWS gene to another ETS-family transcription factor, ERG". Nature Genetics. 6 (2): 146–51. doi:10.1038/ng0294-146. PMID 8162068.
  14. ^ Jeon IS, Davis JN, Braun BS, Sublett JE, Roussel MF, Denny CT, Shapiro DN (mart 1995). "A variant Ewing's sarcoma translocation (7;22) fuses the EWS gene to the ETS gene ETV1". Oncogene. 10 (6): 1229–34. PMID 7700648.
  15. ^ a b Goldman L, Cecil RL, Schafer AI (2012). Goldman's Cecil Medicine (24th izd.). Philadelphia: Elsevier Saunders. str. 1326. ISBN 978-1-4377-2788-3. OCLC 909785616.
  16. ^ Bernstein M, Kovar H, Paulussen M, Randall RL, Schuck A, Teot LA, Juergens H (maj 2006). "Ewing's sarcoma family of tumors: current management". The Oncologist. 11 (5): 503–19. doi:10.1634/theoncologist.11-5-503. PMID 16720851.
  17. ^ McCuiston A, Bishop JA (mart 2018). "Usefulness of NKX2.2 Immunohistochemistry for Distinguishing Ewing Sarcoma from Other Sinonasal Small Round Blue Cell Tumors". Head and Neck Pathology. 12 (1): 89–94. doi:10.1007/s12105-017-0830-1. PMC 5873485. PMID 28616785.
  18. ^ "Soft tissue tumors: Ewing's tumors/Primitive neurectodermal tumors (PNET)". Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Arhivirano s originala, 29. 10. 2012. Pristupljeno 5. 11. 2012.
  19. ^ Turc-Carel C, Aurias A, Mugneret F, Lizard S, Sidaner I, Volk C, Thiery JP, Olschwang S, Philip I, Berger MP (juni 1988). "Chromosomes in Ewing's sarcoma. I. An evaluation of 85 cases of remarkable consistency of t(11;22)(q24;q12)". Cancer Genetics and Cytogenetics. 32 (2): 229–38. doi:10.1016/0165-4608(88)90285-3. PMID 3163261.
  20. ^ Delattre O, Zucman J, Plougastel B, Desmaze C, Melot T, Peter M, Kovar H, Joubert I, de Jong P, Rouleau G (septembar 1992). "Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours". Nature. 359 (6391): 162–5. Bibcode:1992Natur.359..162D. doi:10.1038/359162a0. PMID 1522903. S2CID 4331584.
  21. ^ Lahl M, Fisher VL, Laschinger K (februar 2008). "Ewing's sarcoma family of tumors: an overview from diagnosis to survivorship". Clinical Journal of Oncology Nursing. 12 (1): 89–97. doi:10.1188/08.CJON.89-97. PMID 18258578.
  22. ^ Randall L, Calvert G, Spraker H, Lessnick S (2005). "Ewing's Sarcoma Family of Tumours (ESFT)". Liddy Shriver Sarcoma Initiative. Arhivirano s originala, 8. 2. 2009. Pristupljeno 15. 4. 2009.
  23. ^ Asami S, Chin M, Shichino H, Yoshida Y, Nemoto N, Mugishima H, Suzuki T (mart 2008). "Treatment of Ewing's sarcoma using an antisense oligodeoxynucleotide to regulate the cell cycle". Biological & Pharmaceutical Bulletin. 31 (3): 391–4. doi:10.1248/bpb.31.391. PMID 18310898.
  24. ^ Mateo-Lozano S, Gokhale PC, Soldatenkov VA, Dritschilo A, Tirado OM, Notario V (novembar 2006). "Combined transcriptional and translational targeting of EWS/FLI-1 in Ewing's sarcoma". Clinical Cancer Research. 12 (22): 6781–90. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-0609. PMID 17121899. S2CID 1404471.
  25. ^ Myatt SS, Redfern CP, Burchill SA (april 2005). "p38MAPK-Dependent sensitivity of Ewing's sarcoma family of tumors to fenretinide-induced cell death". Clinical Cancer Research. 11 (8): 3136–48. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2050. PMID 15837770.
  26. ^ Myatt SS, Burchill SA (februar 2008). "The sensitivity of the Ewing's sarcoma family of tumours to fenretinide-induced cell death is increased by EWS-Fli1-dependent modulation of p38(MAPK) activity". Oncogene. 27 (7): 985–96. doi:10.1038/sj.onc.1210705. PMID 17700534.
  27. ^ McTiernan AM, Cassoni AM, Driver D, Michelagnoli MP, Kilby AM, Whelan JS (2006). "Improving Outcomes After Relapse in Ewing's Sarcoma: Analysis of 114 Patients From a Single Institution". Sarcoma. 2006: 1–8. doi:10.1155/SRCM/2006/83548. PMC 1698143. PMID 17496997.
  28. ^ a b c Riggi, Nicolò; Suvà, Mario L.; Stamenkovic, Ivan (14. 1. 2021). "Ewing's Sarcoma". New England Journal of Medicine. 384 (2): 154–164. doi:10.1056/NEJMra2028910. PMID 33497548.
  29. ^ "How Is the Ewing Family of Tumors Staged?". American Cancer Society. 19. 6. 2006. Arhivirano s originala, 22. 4. 2008.
  30. ^ Iwamoto Y (februar 2007). "Diagnosis and treatment of Ewing's sarcoma". Japanese Journal of Clinical Oncology. 37 (2): 79–89. doi:10.1093/jjco/hyl142. PMID 17272319.
  31. ^ Thacker MM, Temple HT, Scully SP (april 2005). "Current treatment for Ewing's sarcoma". Expert Review of Anticancer Therapy. 5 (2): 319–31. doi:10.1586/14737140.5.2.319. PMID 15877528.
  32. ^ Bennani-Baiti IM, Cooper A, Lawlor ER, Kauer M, Ban J, Aryee DN, Kovar H (juli 2010). "Intercohort gene expression co-analysis reveals chemokine receptors as prognostic indicators in Ewing's sarcoma". Clinical Cancer Research. 16 (14): 3769–78. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0558. PMC 2905506. PMID 20525755.
  33. ^ "Three Wake students battle rare cancer: Cluster or coincidence?". WRAL.com. 29. 4. 2013. Arhivirano s originala, 1. 5. 2013. Pristupljeno 30. 4. 2013.
  34. ^ Twardziok M, Kleinsimon S, Rolff J, Jäger S, Eggert A, Seifert G, Delebinski CI (2016). "Multiple Active Compounds from Viscum album L. Synergistically Converge to Promote Apoptosis in Ewing Sarcoma". PLOS ONE. 11 (9): e0159749. doi:10.1371/journal.pone.0159749. PMC 5010293. PMID 27589063.

Dopunska literatura uredi

Vanjski linkovi uredi

Šablon:Koštani i hondromatozni tumori