Nedostatak prolidaze
Nedostatak prolidaze (PD) izuzetno je neobičan autosomni recesivni poremećaj povezan sa metabolizmom kolagena [1] koji zahvata vezivno tkivo, a time i širok spektar sistema organa, mada je krajnje nedosljedan u svom ispoljavanju.
| Nedostatak prolidaze (Hiperimidodipeptidurija) | |
|---|---|
 Trorimenzijska struktura funkcionalnog prolidaznog enzima, prema podacima PDB. | |
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | E72.8 |
| OMIM | 170100 |
| DiseasesDB | 29838 |
| MeSH | D056732 |
Kolagen je strukturni protein koji se nalazi u kostima, koži i vezivnim tkivima, koji se na kraju svog životnog ciklusa razgrađuje u iminodipeptide. Od ovih dipeptida, oni koji sadrže C-terminalni prolin ili hidroksiprolin koji bi se normalno dalje razgrađivali enzimom prolidaza, obnavljajući i tako reciklirajući sastavne aminokiseline.
Zbog genetičkog defekta, aktivnost prolidaze kod osoba s PD ili je izbačena ili ozbiljno smanjena. Oboljeli stoga eliminiraju prekomjerne količine iminodipeptida u urinu,[2] roštećujući ovaj dragocjenog resurs, sa iscrpljujućim efektima.
Simptomi
urediNedostatak prolidaze obično postaje očit tokom dojenačke dobi, ali početni simptomi mogu se prvo manifestirati bilo kad, od rođenja do mlađe odrasle dobi. Stanje rezultira vrlo raznolikim simptomima ,[3] čija se težina može značajno razlikovati među pacijentima, ovisno o stupnju u kojem aktivnost prolidaze u osnovi otežava tačkasta mutacija. Čak je moguće, iako rijetko, da pogođene osobe budu asimptomatske, u kom slučaju se poremećaj može identificirati samo laboratorijskim pregledom budućih pacijenata i /ili njihove šire porodice.
Jedna od obilježavajućih karakteristika PD je uklanjanje velikih količina peptida putem urina.
Pored toga, većina pogođenih pokazuje trajne kožne lezije (počevši od blagog osipa) ili čireve, prvenstveno na nogama i stopalima, čije formiranje obično započinje u djetinjstvu.[3] Klinički, ovi, Između ostalih dermatoloških problema, predstavljaju najizrazitije i najčešće simptome.[4] Oni se možda nikada neće povući, što potencijalno dovodi do ozbiljnih infekcija, koje u najgorem slučaju mogu zahtijevati amputaciju.
Pacijenti sa PD imaju slab imunski sistem i izrazito povećanu ranjivost na infekcije općenito, a posebno one respiratornog sistema, što dovodi do toga da neki koji pate od PD dobiju ponavljajuću bolest pluća. Mogu imati i uvećanu slezenu (splenomegaliju), a u nekim slučajevima i sleziđenu i jetru (hepatosplenomegalija).[3] fotosenzibilnost i hiperkeratozu povezani su s PD . Nenormalne karakteristike lica koje se sastoje od izraženih očiju koje su međusobno udaljene (hipertelorizam), visokog čela, stisnutog nosnog mosta ili sedlastog nosa i male donje vilice i brade (mikrognatija), takođe se primećuju u većini slučajeva.[3]
Oni koji su pogođeni PD-om mogu takođe patiti od intelektualnih smetnji (otprilike 75% zabilježenih slučajeva), u rasponu od blagog do teškog – mentalnog razvoja tokom djetinjstva, zbog čega može sporije napredovati.
Uzroci i genetika
urediNedostatak prolidaze posljedica je mutacije na genu PEPD, smještenom na hromosomu 19 i kodiranja enzima prolidaze, poznate i kao peptidaza-D.[3] Kod osoba pogođenih poremećajem, identificirano je najmanje 19 različitih mutacija u PEPD genu.[5]
Prolidaza je uključena u razgradnju određenih iminodipeptida (onih koji sadrže C-terminalni prolin ili hidroksiprolin) nastale tokom razgradnje kolagena, reciklirajući sastojak aminokiselina (prolin i hidroksiprolin) i stavljajući ih na raspolaganje ćeliji za ponovnu upotrebu – najmanje u sintezi novog kolagena. Ova reciklaža prolidazom, kako se vidi na gornjoj slici, ključna je za održavanje sistema na bazi prolina u ćeliji, kao što je (bogati kolagenom) vanćelijski matriks (ECM), koji služi za fizičku potporu strukturi unutrašnjih organa i vezivnog tkiva. Neadekvatna reciklaža uslijed disfunkcionalnog enzima prolidaze, uzrokovane odgovarajućom mutacijom odgovarajućeg gena, dovodi do pogoršanja te potporne strukture, a time i vezivnog tkiva kože, kapilara i limfnog tkiva, kao što je slučaj kod PD.
Konkretno, predloženo je da nakupljanje nerazgrađenih dipeptida može izazvati programiranu smrt ćelije (apoptoza), nakon čega bi se sadržaj ćelije izgurao u susjedno tkivo, što bi moglo rezultirati upalom i dovesti do kožnih problema viđenih u PD. Slično tome, disfunkcionalni metabolizam kolagena vjerovatno će ometati procese fiziološkog preoblikovanja vanćelijskog matriksa (koji zahtijevaju dinamički razgradnju i obnovu kolagena), što bi moglo uzrokovati probleme i na koži.
Mentalno oštećenje uočeno kod osoba s PD može razumno proizaći iz komplikacija koje uključuju neuropeptide, proteine koji imaju obilje prolina i koji su uključeni u komunikaciju u mozgu.
Stanje se nasljeđuje na autosomno recesivni način, što znači da su obje kopije gena sadržane u svakoj ćeliji (oba mutirana alela). Svaki od roditelja osobe koja pati od autosomno recesivnog poremećaja ima po jednu kopiju mutantnog gena, ali obično ne pokazuju znakove i simptome poremećaja, jer je njihova druga kopija funkcionalna i može nadoknaditi sve štetne učinke.[3]
Dijagnoza
urediDijagnoza PD temelji se prvenstveno na prisutnosti i položaju čireva na koži, kao i na identificiranju određenih proteinskih markera u urinu. Da bi se potvrdila dijagnoza, potreban je test krvi za mjerenje aktivnosti prolidaze.
Liječenje
urediJoš uvijek nije dostupan kurativni tretman za nedostatak prolidaze, iako je u određenoj mjeri moguće i palijativno liječenje.
Potonji se uglavnom fokusira na liječenje kožnih lezija, standardnim metodima i zaustavljanje razgradnje kolagena (ili pojačavanje performansi prolidaze, tamo gdje je to moguće), kako bi se održao nivo unutarćelijskog dipeptida na niskom nivou, a ćelijama dalo vrijeme da izvrše ponovnu sintezu ili apsorbiraju prolin koji ne mogu reciklirati, kako bi mogli obnoviti ono što kolagen degradira. Pacijenti se mogu oralno liječiti askorbatom (vitamin C, kofaktorom prolil-hidrolaze, enzimom koji hidroksilira prolin, povećavajući stabilnost kolagena), manganom (kofaktor prolidaze), suzbijanjem kolagenaze (enzim koji razgrađuje kolagen) i lokalne primjene masti koje sadrže L-glicin i L-prolin. Odgovor na tretman nije konzistentan među pogođenim osobama.[6]
Razmatra se terapijski pristup zasnovan na zamjeni enzima (primjena funkcionalne prolidaze).[7]
Zbog oslabljenog imunskog odgovora u slučajevima PD, od iznimne je važnosti držati pod nadzorom bilo kakve infekcije, često s jakim antibioticima.
Reference
uredi- ^ Theriot, CM (2009). "Biotechnological applications of recombinant microbial prolidases". Adv Appl Microbiol. 68: 99–132. doi:10.1016/S0065-2164(09)01203-9. PMID 19426854.
- ^ Saudubray, Jean-Marie. "Prolidase Deficiency" (PDF). Orpha Net. Arhivirano s originala (PDF), 8. 2. 2012. Pristupljeno 30. 11. 2012.
- ^ a b c d e f "Prolidase Deficiency". Genetics Home Reference. Arhivirano s originala, 2. 2. 2014. Pristupljeno 30. 11. 2012.
- ^ Andrews, James. "Prolidase Defiency". MD Consult. Pristupljeno 30. 11. 2012.
- ^ "PEPD". Genetics Home Reference. Pristupljeno 30. 11. 2012.
- ^ "Prolidase Deficiency" (PDF). Climb National Information Centre for Metabolic Diseases. Arhivirano s originala (PDF), 5. 7. 2013. Pristupljeno 30. 11. 2012.
- ^ Viglio S, Annovazzi L, Conti B, Genta I, Perugini P, Zanone C, Casado B, Cetta G, Iadarola P (Feb 2006). "The role of emerging techniques in the investigation of prolidase deficiency: from diagnosis to the development of a possible therapeutical approach". Journal of Chromatography B. 832 (1): 1–8. doi:10.1016/j.jchromb.2005.12.049. PMID 16434239.
Vanjski linkovi
uredi- Prolidase deficiency Arhivirano 4. 3. 2016. na Wayback Machine on OrphaNet