Klirens (farmakologija)

Klirens – u farmakologiji – je farmakokinetička mjera zapremine krvne plazme iz koje se supstanca potpuno uklanja po jedinici vremena. Obično se klirens mjeri u L/h ili mL/min. Količina odražava brzinu eliminacije lijeka podijeljenu s koncentracijom u plazmi. Izlučivanje je, s druge strane, mjera količine supstance uklonjene iz tijela u jedinici vremena (npr. mg/min, μg / min itd.). Iako su klirens i izlučivanje supstance povezani, to nije isto. Koncept klirensa opisao je Thomas Addis, diplomac Medicinskog fakulteta Univerziteta u Edinburgu (University of Edinburgh Medical School).

Supstance u tijelu mogu se očistiti od različitih organa, uključujući bubrege, jetru, pluća itd. Dakle, ukupni tjelesni klirens jednak je zbroju klirensa supstance svakog organa (npr. bubrežni klirens + jetrin klirens + plućni klirens = ukupni tjelesni klirens). Međutim, za mnoge lijekove klirens je isključivo funkcija bubrežnog izlučivanja. U tim slučajevima ro je gotovo sinonim za bubrežni klirens ili renalnii klirens. Svaka supstanca ima specifičan klirens koji ovisi o načinu na koji nefron „rukuje“ supstancom. Klirens je funkcija:

1. glomerulske filtracije,
2. sekrecije iz peritubulskih kapilara u nefronu i
3. reapsorpcije iz nefrona natrag u peritubulske kapilare.
   Klirens je varijabilan u kinetici nultog reda, jer se konstantna količina lijeka eliminira u jedinici vremena, ali je konstantna u kinetici prvog reda, jer se količina eliminiranog lijeka u jedinici vremena mijenja s koncentracijom lijeka u krvi.

Klirens se može odnositi na volumen plazme iz koje se tvar uklanja (tj. „očisti“) u jedinici vremena ili, u nekim slučajevima, može se raspravljati o međusobnim razmacima kada se govori o preraspodjeli između dijelova tijela kao što su plazma, mišići i masti.

Definicija

Dijagram osnovnih fizioloških mehanizme bubrega

Kada se govori o funkciji bubrega, klirensom se smatra količina tečnosti filtrirana iz krvi koja se preradi od bubrezima ili količina prčišćene krvi po jedinici vremena, jer ima jedinice protoka zapremine zapremina/vrijeme. Međutim, ne odnosi se na stvarnu vrijednost; bubreg ne uklanja potpuno supstancu iz ukupnog protoka bubrežne plazme. Iz perspktive transfera mase i fiziološki, volumetrijski protok krvi (do aparata za dijalizu i / ili bubrega) samo je jedan od nekoliko faktora koji određuju koncentraciju krvi i uklanjanje supstance iz tijela. Ostali faktori uključuju koeficijent prenosa mase, protok dijalizata i protok recirkulacije dijalizata za hemodijalizu, te brzinu glomerulske filtracije i tubulske reapsorpciju bubrega. Fiziološka interpretacija klirensa (u stabilnom stanju) je da je to omjer stvaranja mase i koncentracije krvi (ili plazme). Njegova definicija slijedi iz diferencijalne jednadžbe koja opisuje eksponencijalni raspad i koristi se za modeliranje funkcije bubrega i funkcije aparata za hemodijalizu:

$V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (1)$

gdje:

• ${\dot {m}}$ = brzina stvaranja mase supstance – pretpostavlja se da je konstanta, tj. da nije funkcija vremena (jednaka nuli za strane supstance / lijekove) [mmol/min] ili [mol/s]
• t = vrijeme dijalize ili vrijeme od injekcije supstance / lijeka [min] ili [s]
• V = volumen raspodjele ili ukupna tjelesna voda [L] ili [m³]
• K = razmak [ml / min] ili [m³ / s]
• C = koncentracija [mmol / L] ili [mol / m³] (u Sjedinjenim Državama često [mg/ml])

Iz gornjih definicija proizlazi ${\frac {dC}{dt}}$ je prvi derivat koncentracije s obzirom na vrijeme, tj. promjena koncentracije s vremenom.

Izvodi se iz bilansa mase.

Klirens supstance ponekad se izražava kao inverzna vrijednost vremenske konstante koja opisuje brzinu njegovog uklanjanja iz tijela, podijeljenu s volumenom distribucije (ili ukupnom tjelesnom vodom).

U ravnotežnom stanju, definira se kao stopa stvaranja mase supstance (koja je jednaka brzini uklanjanja mase) podeljena sa njenom koncentracijom u krvi.

Potrošnja, poluvrijeme i volumen distribucije

Postoji važna veza između klirensa, poluvijeka eliminacije i volumena distribucije. Konstanta brzine eliminacije drugel lijeka ekvivalentna je ukupnom klirensu podijeljenom s volumenom distribucije (Κel=Cltot/Vd) (treba znati da se upotrebljava simbol Cl, a ne Κ, zato da se ne pobrka sa Κel). Ali Κel je također ekvivalentan ln2 podijeljen s poluvrijemeom eliminacije t1/2 (Κel = ln2t1 / 2). Dakle, Cltot = ln2 Vd / t1 / 2. To znači, naprimjer, da povećanje ukupnog klirensa rezultira smanjenjem poluživota brzine eliminacije, pod uvjetom da je volumen distribucije konstantan.

Učinak vezanja proteina u plazmi

Za supstance koje pokazuju značajno vezanje za proteine u plazmi, klirens uglavnom ovisi o ukupnoj koncentraciji (slobodna + vezana za proteine), a ne o slobodnoj koncentraciji.

Za većinu supstanci u plazmi, koncentracije se prvenstveno reguliraju na bazi slobodnih koncentracija, koje stoga ostaju iste, pa opsežno vezanje za proteine povećava ukupnu koncentraciju u plazmi (slobodno + vezano za proteine). To smanjuje klirens u odnosu na ono što bi bio slučaj da se supstanca nije vezala za protein. Međutim, stopa uklanjanja mase je ista,, jer ovisi samo o koncentraciji slobodne supstance i neovisan je o vezivanju za proteine u plazmi, čak i uz činjenicu da proteini u plazmi povećavaju koncentraciju u distalnom glomerulu, dok se plazma filtrira u Bowmanovu čahuru, jer se relativno povećava koncentracija supstanca-protein i neokupirani protein su jednaki i stoga ne daju neto vezanje ili disocijaciju supstanci iz proteina plazme. To daje konstantnu koncentraciju slobodne supstance u plazmi u cijelom glomerulu, što bi također bio slučaj bez vezanja proteina u plazmi. Međutim, na drugim mjestima, osim u bubrezima, gdje se klirens vrši pomoću membranskog transportnog proteina, a ne filtracijom, ekstenzivno vezanje za proteine u plazmi može povećati klirens, održavanjem koncentracije slobodne supstance prilično konstantnom kroz kapilarni sloj, inhibirajući smanjenje klirensa uzrokovano smanjenom koncentracijom slobodne supstance kroz kapilar.

Izvođenje jednadžbe

Jednadžba 1 izvedena je iz balansa mase:

$\Delta m_{body}=(-{\dot {m}}_{out}+{\dot {m}}_{in}+{\dot {m}}_{gen.})\Delta t\qquad (2)$

gdje:

• $\Delta t$ = vremenski period;
• $\Delta m_{body}$ = promjena mase toksina u tijelu tokom $\Delta t$
• ${\dot {m}}_{in}$ = brzina unosa toksina
• ${\dot {m}}_{out}$ = stopa uklanjanja toksina
• ${\dot {m}}_{gen.}$ = brzina stvaranja toksina

Riječima, gornja jednadžba kaže:

Promjena mase toksina u tijelu ($\Delta m$) tokom nekog vremena $\Delta t$ jednaka je unosu toksina plus stvaranje toksina minus uklanjanje toksina.

Pošto:

$m_{body}=C\cdot V\qquad (3)$

i

${\dot {m}}_{out}=K\cdot C\qquad (4)$

jednadžba A1 može se preraditi kao:

$\Delta (C\cdot V)=(-K\cdot C+{\dot {m}}_{in}+{\dot {m}}_{gen.})\Delta t\qquad (5)$

Ako se spoje pojmove u i gen., tj. ${\dot {m}}={\dot {m}}_{in}+{\dot {m}}_{gen.}$ i podijeli sa $\Delta t$ the result is a difference equation:

${\frac {\Delta (C\cdot V)}{\Delta t}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (6)$

Ako se primijeni limitf one applies the $\Delta t\rightarrow 0$ dobije se diferencijalna jednadžba:

${\frac {d(C\cdot V)}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (7)$

Koristeći pravilo proizvoda, ovo se može prepisati kao:

$C{\frac {dV}{dt}}+V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (8)$

Ako se pretpostavi da promjena zapremine nije značajna, tj. $C\ frac{dV}{dt}=0$, rezultat je jednadžba 1 :

$V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (1)$

Rješenje diferencijalne jednadžbe

Opće rješenje gornje diferencijalne jednadžbe ( 1 ) je:

$C={\frac {\dot {m}}{K}}+\left(C_{o}-{\frac {\dot {m}}{K}}\right)e^{-{\frac {K\cdot t}{V}}}\qquad (9)$

gdje:

• C_o je koncentracija na početku dijalize ili početna koncentracija supstance/lijeka (nakon što se raspodijeli) [mmol/L] or [mol/m³]
• e je baza prirodnog logaritma.

Stabilni rastvor

Rješenje gornje diferencijalne jednadžbe (9) u vremenskoj beskonačnosti (stabilno stanje) je:

$C_{\infty }={\frac {\dot {m}}{K}}\qquad (10a)$

Gornja jednadžba (10a) može se prepisati kao:

$K={\frac {\dot {m}}{C_{\infty }}}\qquad (10b)$

Gornja jednadžba (10b) jasno pokazuje vezu između uklanjanja mase i klirensa. U njoj se navodi da (uz konstantno stvaranje mase) koncentracija i klirens variraju obrnutok. Ako se primjenjuje na kreatinin (tj. klirens kreatinina, iz jednadžbe proizlazi da ako serumski kreatinin udvostruči klirens se prepolovi i da ako se kreatinin u serumu učetverostruči, klirens je raščetvoren.

Mjerenje bubrežnog klirensa

Bubrežni klirens može se izmjeriti vremenskim prikupljanjem urina i analizom njegovog sastava, uz pomoć sljedeće jednačine (koja izravno proizlazi iz izvedenice (10b):

$K={\frac {C_{U}\cdot Q}{C_{B}}}\qquad (11)$

gdje:

• K = klirens [mL/min]
• C_U = koncentracija mokraće [mmol/L] (u SAD, često [mg/mL])
• Q = protok urina (zapremina/vrijeme) [mL/min] (često [mL/24 h])
• C_B = konentracija plazme [mmol/L] (u SAD često [mg/mL])

Kada je supstanca "C" kreatinin, endogena hemikalija koja se izlučuje samo filtracijom, klirens je približna vrijednosti brzini glomerulske filtracije. Za precizno određivanje brzine glomerulske filtracije, rjeđe se koristi klirens inulina.

Napomena – gornja jednadžba (11) vrijedi samo za stabilno stanje. Ako je supstanca koja se čisti nije "pri konstantnoj koncentraciji u plazmi (tj."nije" u stanju ravnoteže) "K" se mora dobiti iz (punog) rješenja diferencijalne jednadžbe (9).

Također pogledajte

• Glomerul
• Bowmanova čahura
• Farmakokinetika
• Mokraćni sistem