Wikipedia

Hemohromatoza tip 4

Hemohromatoza tip 4 je nasljedni poremećaj prteopterećenja gvožđem koji utiče na feroportin, protein za transport gvožđa potreban za eksport gvožđa iz ćelija u cirkulaciju.[1] Iako je bolest rijetka, prisutna je u cijelom svijetu i pogađa ljude iz različitih etničkih grupa. Dok većina osoba sa hemohromatozom tipa 4 ima relativno blagu formu bolesti, neke pogođene osobe imaju teži oblik. Kako bolest napreduje, gvožđe se može akumulirati u tkivima oboljelih osoba tokom vremena, što može dovesti do oštećenja organa.[2]

Hemohromatoza tip 4
(Feroportinska bolest)
Općeniti histopatološki izgled hemohromatoza (nakupine gvožgđa u jetri)
Klasifikacija i vanjski resursi
OMIM[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/606069

Znakovi i simptomi uredi

Simptomi se uveliko razlikuju među osobama s hemohromatozom tipa 4. Ova razlika u simptomima je vjerovatno zbog različitih tipova mutacija gena SLC40A1 koje pacijenti mogu imati.[3] Općenito, znakove i simptome hemohromatoze tipa 4 uzrokuje višak gvožđa u ćelijama, što dovodi do oštećenja tkiva. Oštećenje je uglavnom posljedica oksidativnih reakcija koje katalizira gvožđe. Gvožđe može razmjenjivati elektrone s različitim supstratima, što može dovesti do stvaranja reaktivnih vrsta kisika. To može dovesti do oksidativnog stresa, peroksidacije lipida i oštećenja molekula DNK, što može dovesti do smrti ćelije.[4] Postoje dva glavna oblika hemohromatoze tipa 4 (A i B), a simptomi ovih oblika se međusobno razlikuju.[3]

Hemokromatoza tipa 4A obično ima blaže simptome od drugih tipova hemohromatoza. Osobe s hemohromatozom tipa 4A obično imaju hiperferitinemiju (povišen feritin u krvnoj plazmi) i niske razine zasićenog transferina. Ove osobe će vjerovatno imati preopterećenje gvožđem u jetri i slezeni, prvenstveno u Kupfferovim ćelijama i drugim makrofagima.[5] Pošto je eksport gvožđa smanjen, nije dostupno za transport cirkulirajučim transferinom. Ova nedostupnost gvožđa potencijalno dovodi do blage anemije kod pacijenata sa hemohromatozom tipa 4A, jer je gvožđe neophodno za sintezu hemoglobina, a crvena krvna zrnca imaju relativno visoku stopu promjena.[4] Vremenom se zalihe gvožđa povećavaju, a osobe s hemokromatozom tipa 4A mogu razviti jetrenu fibrozu.[3]

Simptomi hemohromatoze tipa 4B obično su teži. Podsjećaju na simptome hemohromatoze tipa 1, 2 i 3. Koncentracija gvožđa u plazmi je povišena, a simptomi uključuju bol u zglobovima, dijabetes i aritmiju. Depozicija gvožđa u jetri obično je veća kod tipa 4B nego kod tipa 4A.[5] Oštećenje jetre češće se javlja kod ovog oblika hemohromatoze nego kod tipa 4A, a neke osobe razvijaju cirozu jetre.[3]

Genetika uredi

Hemohromatoza tipa 4 uzrokovana je mutacijama gena SLC40A1, koji se nalazi na dugom kraku hromosoma 2, tačnije na poziciji 2q32.2. Gen SLC40A1 kodira feroportin, protein odgovoran za eksport gvožđa iz ćelijaa u crijevima, jetri, slezeni i bubrezima, kao i iz retikuloendotelnih makrofaga i placente.[6][7] Identificirano je više od 39 mutacija na genu SLC40A1 kod pacijenata sa tipom 4 hemohromatoze.[7] Sve prijavljene mutacije SLC40A1 su delecije ili misens mutacije, koje dovode do supstitucije aminokiselina.[8]

Mutacije na SLC40A1 koje mijenjaju sekvencu aminokiselina mogu rezultirati gubitkom funkcije ili dobijanjem funkcije rezultirajućeg proteina feroportina. Gubitak funkcije rezultira fenotipom koji se razlikuje od fenotipa dobijanja funkcije, a ovi fenotipovi povezani su s dva različita oblika hemohromatoze tipa 4. Mutacije gubitka funkcije su češće i povezane su s hemohromatozom tipa 4A. Ove mutacije dovode do defekta u lokalizaciji feroportina. Mutacije povećanja funkcije povezane su s tipom 4B i dovode do proizvodnje feroportina koji se opire negativnoj regulaciji hepcidina..[8][9]

Za razliku od drugih oblika hemohromatoza, koji imaju recesivni obrazac nasljeđivanja, tip 4 je autosomno dominantni poremećaj. Dominantni obrazac nasljeđivanja javlja se kod hemohromatoze tipa 4 jer je feroportin multimeran. Posljedično, mutantni feroportin može se povezati s feroportinom divljeg tipa u multimerima i ometati funkciju normalnih proteina feroportina.[8]

Patofiziologija uredi

U normalnoj regulaciji gvožđa, ono se apsorbira u crijevima, a feroportin ga prenosi iz ćelija crijevne sluznice u krvotok. U krvotoku, vožđe je tada vezano transferinom, koji ga prenosi do ciljnih ćelija. Gvožđe se skladišti u ćelijama i krvnom serumu u proteinu koji se zove feritin. Retikuloendotelni makrofagi, koji mogu fagocitirati crvena krvna zrnca, važni su u procesu recikliranja gvožđa. Feroportin se pojačano regulira u retikuloendotelnim makrofagima nakon fagocitoze, tako da se gvožđe iz degradiranih crvenih krvnih ćelija može osloboditi u krvotok i po potrebi transportirati do drugih tipova ćelija. Hepcidin, protein koji se sintetizira u jetri, kao odgovor na gvožđe ili upale, je regulator ekspresije feroportina. Kada hepcidin veže feroportin, ovaj se fosforilira, endocitozira, označava ubikvitinom i razgrađuje.[6][7][7] Pogrešna regulacija feroportina kod hemohromatoze tipa 4 može uključivati neuspjeh feroportina da se pravilno eksprimira na ćelijskoj membrani ili može uključivati neuspjeh feroportina da odgovori na negativnu regulaciju hepcidina.[8]

Hemohromatozu tipa 4A karakteriše poremećen eksport gvožđa u ćelije. Najviše su pogođeni retikuloendotelni makrofagi. Gvožđe se akumulira prvenstveno u Kupfferovim ćelijama, koje se nalaze u jetri, a serumski feritin se povećava; manje gvožđa je dostupno za cirkulaciju transferina, proteina koji vezuje gvožđe i transportuje ga kroz krvotok do ćelijskih receptora.[10][11] To znači da, dok je gvožđe zadržano u određenim tipovima tkiva, ono se ne može transportovati do tkiva gde je potrebno. Akumulacija gvožđa u tkivima zbog poremećenog eksporta može dovesti do povećanja zasićenosti transferina gvožđem i preopterećenja jetrenog parenhima gvožđem u uznapredovalim stadijima bolesti.[3] More ferritin is produced to suppress oxidative cell damage, although the amount of ferritin that cells can accumulate is limited.[12]

Hemohromatozu tipa 4B karakterizira abnormalno oslobađanje gvožđa iz makrofaga i enterocita jer je mutantni feroportin otporan na protein hepcidin, koji ima regulatornu funkciju u feroportinu divljeg tipa.[9] Intestinal iron absorption and release of iron from macrophages is increased.[3] Dakle, ovaj oblik bolesti dovodi do povišenog nivoa zasićenja transferina.[9] Rezultat je sistemsko preopterećenje gvožđem, a taloženje gvožđa u jetri je prvenstveno u hepatocitima.[13]

Dijagnoza uredi

Dijagnoza se zasniva na identifikaciji simptoma, historiji bolesti, porodičnoj anamnezi i laboratorijskim testovima. Krvni testovi mogu pokazati visok nivo feritina i nizak, normalan ili visok nivo zasićenosti transferinom, u zavisnosti od oblika hemohromatoze. Dijagnoza mora biti potvrđena genetičkim testiranjem na mutacije gena SLC40A1.[14]

Liječenje uredi

Liječenje se temelji na simptomima i težini bolesti. Helatori gvožđa mogu se koristiti za vezivanje njegovog viška u tkivima i omogućavanje izlučivanja viška metala.[15] Osobe s hemohromatozom tipa 4B mogu se liječiti terapijskim flebotomijama. Međutim, osobama s hemohromatozom tipa 4A možda neće biti potrebno liječenje. Pored toga, terapeutska flebotomija se možda neće tolerisati kod osoba sa tipom 4A jer se anemija može razviti uprkos povišenim nivoima feritina u serumu, koji se tipski nalaze kod ovih osoba..[11]

Epidemiologija uredi

Feroportinska bolest je rijetka.[16]

Reference uredi

  1. ^ Roetto, A.; Camaschella, C. (2005). "New insights into iron homeostasis through the study of non-HFE hereditary haemochromatosis". Best Practice & Research Clinical Haematology. 18 (2): 235–250. doi:10.1016/j.beha.2004.09.004. PMID 15737887.
  2. ^ Pietrangelo, A. (2004). "Non-HFE hemochromatosis". Hepatology. 39 (1): 21–29. doi:10.1002/hep.20007. PMID 14752817.
  3. ^ a b c d e f Wallace, D.F.; Subramaniam, V.N. (2007). "Non-HFE haemochromatosis". World Journal of Gastroenterology. 13 (35): 4690–4698. doi:10.3748/wjg.v13.i35.4690. PMC 4611190. PMID 17729390.
  4. ^ a b Gozzelino, R.; Arosio, P. (2016). "Iron homeostasis in health and disease". International Journal of Molecular Sciences. 17 (1): 130. doi:10.3390/ijms17010130. PMC 4730371. PMID 26805813.
  5. ^ a b Porto, G.; Brissot, P.; Swinkels, D.W.; Zoller, H.; Kamarainen, O.; Patton, S.; Alonso, I.; Morris, M.; Keeney, S. (2016). "EMQN best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of hereditary hemochromatosis (HH)". European Journal of Human Genetics. 24 (4): 479–495. doi:10.1038/ejhg.2015.128. PMC 4929861. PMID 26153218.
  6. ^ a b MacKenzie, E.L.; Iwasaki, K.; Tsuji, Y. (2008). "Intracellular iron transport and storage: from molecular mechanisms to health implications". Antioxid. Redox Signal. 10 (6): 997–1030. doi:10.1089/ars.2007.1893. PMC 2932529. PMID 18327971.
  7. ^ a b c d Chen, S.R.; Yang, L.Q.; Chong, Y.T.; Jie, Y.S.; Wu, Y.K.; Yang, J.; Lin, G.L.; Li, X.H. (2015). "Novel gain of function mutation in the SLC40A1 gene associated with hereditary haemochromatosis type 4". Internal Medicine Journal. 45 (6): 672–676. doi:10.1111/imj.12764. PMID 26059880. S2CID 2426509.
  8. ^ a b c d Domenico, I.; Ward, D.M.; Nemeth, E.; Vaughan, M.B.; Musci, G.; Ganz, T.; Kaplan, J.; Kornfeld, S.A. (2005). "The molecular basis of ferroportin-linked hemochromatosis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (25): 8955–8960. Bibcode:2005PNAS..102.8955D. doi:10.1073/pnas.0503804102. PMC 1157058. PMID 15956209.
  9. ^ a b c Callebaut, I.; Joubrel, R.; Pissard, S.; Kannengiesser, C.; Gerolami, V.; Ged, C.; Cadet, E.; Cartault, F.; Ka, C.; Gourlaouen, I.; Gourhant, L.; Oudin, C.; Goossens, M.; Grandchamp, B.; De Verneuil, H.; Rochette, J.; Ferec, C.; LeGac, G. (2014). "Comprehensive functional annotationof 18 missense mutations found in suspected hemochromatosis type 4 patients". Human Molecular Genetics. 23 (17): 4479–4490. doi:10.1093/hmg/ddu160. PMID 24714983.
  10. ^ Goodsell, D.S. (2002). "Ferritin and transferrin". RCSB Protein Data Bank. doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2002_11. Pristupljeno 9. 11. 2016.
  11. ^ a b Franchini, M. (2006). "Hereditary iron overload: update on pathophysiology, diagnosis, and treatment". Am. J. Hematol. 81 (3): 202–209. doi:10.1002/ajh.20493. PMID 16493621.
  12. ^ Eaton, J.W.; Qian, M. (2002). "Molecular bases of cellular iron toxicity". Free Radical Biology and Medicine. 32 (9): 833–840. doi:10.1016/s0891-5849(02)00772-4. PMID 11978485.
  13. ^ Kasvosve, I. (2013). "Effect of ferroportin polymorphism on iron homeostasis and infection". Clinica Chimica Acta. 416: 20–25. doi:10.1016/j.cca.2012.11.013. PMID 23178444.
  14. ^ "Ferroportin Disease". National Organization for Rare Disorders. Pristupljeno 9. 11. 2016.
  15. ^ Santos, P.C.J.L.; Dinardo, C.L.; Cancado, R.D.; Schettert, I.T.; Krieger, J.E.; Periera, A.C. (2012). "Non-HFE hemochromatosis". Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. 34 (4): 311–6. doi:10.5581/1516-8484.20120079. PMC 3460409. PMID 23049448.
  16. ^ Palmer, WC; Vishnu, P; Sanchez, W; Aqel, B; Riegert-Johnson, D; Seaman, LAK; Bowman, AW; Rivera, CE (decembar 2018). "Diagnosis and Management of Genetic Iron Overload Disorders". Journal of General Internal Medicine. 33 (12): 2230–2236. doi:10.1007/s11606-018-4669-2. PMC 6258594. PMID 30225768.
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Hemohromatoza_tip_4&oldid=3388784"